10年以前，高达30%的额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者具有早发性痴呆家族史这一点已广为人知，但是这大量病例的基因背景仍属未知。这种情况在2006年发现了亲颗粒体蛋白（GRN）基因后开始改变^[1]。GRN是第二个被确定的FTD相关主要基因，并且如早年间首先发现与FTD相关的微管相关蛋白Tau（microtubule- associated protein tau，MAPT）基因那样，定位在17号染色体上。GRN的突变与Tau蛋白阴性、泛素阳性神经元内沉着物相关，它们竟可能同为MAPT基因突变，但这些发现仍然给显然是家族性FTD的病例留下了许多未解之谜。

2011年，关于FTD基因的最大的谜题豁然开朗

也许一项更加重要的发现——与GRN在同一年——是泛素化TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）是大多数Tau蛋白阴性、泛素阳性FTD的基本病理改变^[2]。该蛋白在散发型和家族型FTD中均有发现，同样在绝大多数肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）中发现。这些观察资料为FTD病理生理学的了解和进一步的基因研究开辟了新的道路。

在2011年，关于FTD基因的最大的谜题由两个同时完成的研究解开：九号染色体上C9orf72基因独特的六核苷酸重复序列扩增^[3,4]。这一扩增在高比例的家族性FTD和ALS患者中——尤其显现出疾病的家族，以及在看似散发的行为变异额颞叶痴呆（behavioural variant FTD，bvFTD）这一重要少数病例中被发现。

自2011年以来，C9ORF72相关的基础科学研究及与C9orf72相关的患者临床综合征一直维持着惊人的发表量。有趣的是，有些存在这种基因扩增的患者有长期突出的精神症状和脑轻度萎缩的病史，这些都使得做出诊断存在挑战性。

事实上，有些具有bvFTD症状的患者在数年之后表现为极小的进展，这有助于bvFTD诊断标准的细化，产生了可能、很可能及明确确定为bvFTD的国际公认标准^[5]。很显然，“很可能”这一分类十分强大，这类病例绝大多数都具有一种FTD的病理形式。关于“可能”这一分类有效性的研究仍然活跃，没有一个公认临床形式的患者病理性FTD的患病率仍然有待商榷。虽说如此，可以一致应用于世界各地研究人员的新标准，还是向前迈出了坚实的一步。

FTD领域另一项平行发展是明确了三种形式的原发性进行性失语^[6]。三种类型之一的语义性痴呆，由于其具有高度特点的临床表现、不对称的MRI上特征性前颞叶萎缩，以及潜在的TDP-43病理，脱颖而出成为独特的临床病理单位。

非流利性失语症提出了更多的问题，在临床特点各不相同，MRI上没有特征性表现，以及尸检中一部分病例有潜在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理学改变方面。一项突破是非流利性失语症的病例可以分为与下额叶萎缩相关的语法缺失和/或言语失用，以及与角回萎缩相关的用词寻找困难、语音错误和语言广度的显著减少。后一种形式被称为少词型进行性失语（logopenic progressive aphasia，LPA）。

现在已经明确的是，大部分的LPA患者具有AD的病理性改变，而在真性非流利性进展性失语中很少见，通常是FTD的Tau蛋白病理。这一观察结果表明，AD的临床表现相当多样，并且提出了一个问题：AD总是以在嗅皮层的神经缠结形成开始，并且逐步累及海马及外侧皮层区域。

一项FTD和AD共同的重要发现是AD中存在的Tau蛋白的病理改变，以及在一些FTD病例中，在大脑中以“朊病毒样”的形式在细胞与细胞间传播。这种现象通过使用转基因小鼠的提取物表达突变（Pro301Ser）人类Tau蛋白而被漂亮地证明^[7]。这种干预诱导野生型Tau蛋白组装成细丝，并从注射部位到邻近大脑区域逐步蔓延。现在类似朊病毒的传输机制已经在一系列Tau蛋白病中被证明，并且其他神经退行性疾病与异常蛋白聚集体的沉积有关，如α-突触核蛋白在帕金森病的沉积。

在AD的领域，显性遗传性阿尔茨海默病网络（Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN）已经在三大洲的高危人群队列招募中聚集了一系列的惊人技术^[8]。这令人印象深刻的努力让微妙的变化得以被发现，如在脑脊液中淀粉样蛋白-P（amyloid-p，AP）42的下降发生在AD症状出现25年以前。另外，AP的沉积可以在症状出现15年前于匹兹堡B化合物PET（Pittsburgh B compound PET，PiB-PET）中检出，这时在Tau蛋白浓聚物开始在脑脊液中上升，并且可以检测到微小的脑萎缩。

这些研究结果关于疾病修饰治疗的可能效果提出了一些根本问题，也许能对过去十年中治疗方面令人失望的结果做出一定解释。当时对于第一个AP42（AN1792，伊兰制药）的免疫试验所抱有的希望很大，可惜由于少数治疗个体中发生的严重脑炎而停止了。后来这一试验中的8名患者进行了神经病理学尸检，七名死亡患者淀粉样蛋白斑块几乎完全被清除，这说明这种免疫治疗在清除蛋白斑块方面是成功的，然而他们的疾病进程还是不可阻挡^[9]。后来的分析得出的结论是这一方法在生存率方面没有差异，说明这类疗法需要在疾病过程之前很早期便开始，或者说，也许需要以Tau蛋白病理为靶点这一类方法。Y分泌酶抑制剂的试验最后也以失望告终，因此，我们尚未触碰到有效的治疗AD的方法。

另一项PiB-PET结合代谢18F-FDG-PET和定量MRI高度成功的应用是，它们映射了淀粉样蛋白沉积、基础代谢率减退和萎缩在AD疾病早期的关系，及其在内侧大脑结构构成默认网络的效果^[10]。这项工作汇集了脑神经系统在安静沉思和记忆检索中活跃的知识体系，从而了解轻度认知功能损害中的认知缺陷模式，即AD痴呆全面性爆发的前奏。

总之，过去的十年中，我们通过对AD研究更加温和的、循序渐进的进展，见证了FTD中惊人的发现。我们只能希望，下一个十年将是AD的十年，这样一来，我们将看到对这人类致命杀手治疗的一个巨大进步。

[1] Baker, M. et al. Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature 442, 916-919 (2006).

[2] Neumann, M. et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 314, 130-133 (2006).

[3] Renton, A. E. et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 72, 257-268 (2011).

[4] DeJesus-Hernandez, M. et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 72, 245-256 (2011).

[5] Rascovsky, K. et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 134, 2456-2477 (2011).

[6] Gorno-Tempini, M. L. et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 76, 1006-1014 (2011).

[7] Clavaguera, F. et al. Transmission and spreading of tauopathy in transgenic mouse brain. Nat. Cell Biol. 11, 909-913 (2009).

[8] Bateman, R. J. et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med. 367, 795-804 (2012).

[9] Holmes, C. et al. Long-term effects of Ap42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet 372, 216-223 (2008).

[10] Buckner, R. L. et al. Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid, and memory. J. Neurosci. 25, 7709–7717 (2005).

编译自：John R. Hodges. A decade of discovery and disappointment in dementia research. Nat. Rev. Neurol. 11, 613–614 (2015).