法布瑞氏症 (Fabry Disease)基本概述：

　　法布瑞氏症(Fabry Disease)是一种罕见的遗传疾病，它与粘多醣症、高雪氏症等疾病同属「溶小体储积症」。溶小体如同人体细胞的垃圾场，在正常状况下，溶小体含有多种酵素，可将蛋白质、粘多醣、醣脂质等物质消化分解成小分子，提供细胞回收再利用。法布瑞氏症则是由于缺少了一种溶小体酵素---A型阿法半乳糖甘酶(α-galatosidase A；简称α-Gal A)，使得醣脂质，特别是globotriaosylceramide(简称GL-3)无法进行分解，于是堆积在全身许多细胞的溶小体内，包括：肾丝球与肾小管的上皮细胞；心肌细胞与瓣膜纤维细胞；背根神经节的神经元与自主神经系统；角膜上皮细胞；血管内皮、外皮、平滑肌细胞，最终引发各个器官的病变。 

　　法布瑞氏症的基因位于X染色体上，通常男性的病况较女性来得严重，在美国约有4万分之一的男性罹患此疾病。临床症状通常在儿童与青少年期开始出现，典型的患者会出现肢体末端间歇性的疼痛、皮肤上呈现暗红色斑点且多半分布于下腹部到大腿之间。到了成年之后，出现进行性的肾脏、心血管及脑血管病变，成为威胁生命的主因。 

　　这种疼痛常有烧灼般的特性，当肢体疼痛来袭时，有些患者甚至痛到掉泪、呻吟、在床上翻滚，甚至用冲冷水来减缓疼痛。他们很可能因为疼痛而严重影响生活品质，甚至面临休学、放弃工作的窘境。此病在早期很难被诊断出来，因此常被外人误认为装病而饱受委屈。除此，长期生活在不知名的疼痛恐惧中，也较容易有忧郁倾向。 

　　法布瑞氏症在过去仅能采取症状治疗，随着基因工程技术的进步，使酵素替代疗法成功的运用在法布瑞氏症的治疗上。它不仅止于改善症状，更象征着可进一步延长寿命与提高生活品质。法布瑞氏症的患者若能及早诊断，并依照医师指示接受治疗，相信只要有心经营生活，生命必然充满着活力与希望。 

　　【临床症状】

　　临床症状通常在儿童与青少年期开始出现，最显着的症状是间歇性的肢体末端疼痛与感觉异常。除此之外，下腹部与大腿间的皮肤可见暗红色的疹子，出汗的能力减少，眼睛的角膜呈现辐射状或螺旋状浊斑。随着年龄增长，在成人时期出现肾脏、心血管、脑血管病变，最后进展为肾脏衰竭、心脏合并症、早发性中风。另外，部份的患者会呈现肠胃道不适的症状。详细的症状说明分述如下： 

　　【男性患者症状】

　　●疼痛：为最常见也是最早被发觉的症状。疼痛的形式可区分为两种：一种是肢端感觉异常，是指肢体末端经常性的灼热、刺麻与疼痛感；另一种是疼痛危象，是指从肢体末端向外扩散，断续发生的剧烈疼痛感，可持续数分钟至数周之久。通常在运动、疲倦、情绪压力、高温环境、气候变化下较易出现疼痛。疼痛感一般会随年纪的增长而频率减少，但亦有例外。

　　●皮肤病变：是一种暗红色的丘疹，大小从针状到数公厘，多半分布于下腹、肚脐、臀部、阴囊、外生殖器、大腿部位，也可能出现于结膜、口腔与其他粘膜区域，称为血管角质瘤。通常随着年纪而有增加的趋势，但也不一定出现。 

　　●排汗能力减少：因排汗减少而引起体温过高、对天气变化极端敏感。 

　　●眼睛病变：几乎所有的男性患者与约70%以上的女性带因者具有角膜浊斑的特征，角膜上呈现奶油色的辐射状或螺旋状变化。结膜与视网膜也可能受到影响，呈现程度不等的血管曲张。这些眼睛病变对大多数患者视力并不造成影响，但有些患者仍有视力受损的情形。另外，有某些患者出现晶状体的变化，但较不常见。

　　●肠胃道病变：容易出现腹胀感、进食后腹痛、呕吐、腹泻。

　　●肾脏病变：肾脏功能将逐渐退化，于成人时期开始出现蛋白尿，肾丝球过滤率逐渐下降。若影响浓缩尿液的能力，则会出现多尿、口渴的现象。到了后期，进展为肾衰竭，是此病症最常见的致命合并症。

　　●心脏病变：于成人时期开始出现病变，但严重度有个别差异性，包括：左心室肥大、二尖瓣闭锁不全、心律不整。到了后期，常因冠状动脉疾病而引发心绞痛、充血性心衰竭与心肌梗塞。另外，曾有国外报告表示，某些男性患者仅出现心脏病变，这类型的患者可能有轻微的蛋白尿，体内的α-半乳糖水解酶A仍具有少量活性，称为心脏变异型。

　　●脑血管病变：于成人时期开始出现病变，包括：脑血管梗塞、暂时性脑缺血、基底动脉梗塞、脑出血。常见的症状有严重头痛、单侧麻木无力、视野缺损、昏眩或意识不清、平衡感丧失、说话含糊、表达困难、理解力降低等。

　　【女性患者症状】

　　女性带因者的症状通常较男性患者来得轻微，其临床表现差异极大，可能毫无症状，也可能与男性患者同样严重，这与女性X染色体的随机不活化有关。约70%的女性带因者具有涡状角膜浊斑的特征，部分伴随有间歇性四肢疼痛或感觉异常、皮肤病变，少部分患者则出现心脏病变，仅极少数患者与男性患者同样严重。

　　【诊断原则】

　　若有男性或女性出现不明原因的四肢疼痛、皮肤病变、排汗能力减少、特有的涡状角膜浊斑、早期中风、左心室肥大或肾脏功能不全等症状，应怀疑罹患法布瑞氏症。进一步可从家族史观察家族成员是否有相似症状或男性亲戚间是否有早期的肾脏、中风及心脏疾病。相关临床检查包括：

　　初步诊断

　　●眼科检查：角膜、结膜、视网膜、晶状体检查。

　　●肾功能检查：尿液蛋白质与沉淀物、肌酸酐清除率、血液尿素氮与肌酐酸检查。

　　●心脏与脑血管功能检查：胸部X光、心脏超音波、心电图、核磁共振。

　　●病理检查：肾脏切片检体。

　　确认诊断

　　●酵素活性检测

　　A型阿法半乳糖甘酶可藉血浆、血清、白血球或皮肤纤维母细胞培养检测活性。男性患者的酵素活性小于1%，心脏变异型患者的酵素活性小于10%。女性带因者的酵素活性个别差异大，与女性X染色体的随机不活化有关，有些女性带因者的酵素活性落在正常值范围内。对男性患者而言，此法是极为有效与可靠的检测工具，但对女性带因者则无法完全辨别。

　　●基因分析

　　法布瑞氏症的基因位于X染色体的长臂上，称为GLA基因。至今，已有超过300个突变被确认出来，大部份的突变具有家族特异性，仅发生于单一家族。目前，基因分析已被运用于临床诊断上，一旦有患者经基因定序分析确认突变，同样的突变亦可用于找寻其他未发病的家族成员与女性带因者。 

　　产前诊断

　　女性带因者可由产前检查确认胎儿是否罹病，其检测方法是在怀孕10-12周时进行绒毛膜采样，或在怀孕15-18周进行羊膜穿刺，以获取胎儿细胞。取得的胎儿细胞经培养后，通常会先作染色体分析以了解胎儿性别。若胎儿为男宝宝，则需作酵素活性检测以确认是否罹病。若得知家族的突变，亦可直接进行突变分析。

　　【治疗原则】 

　　法布瑞氏症因涉及多种不同的系统，需要各科专家联合诊治。目前，此疾病的治疗方式除了症状治疗以外，亦可采用酵素替代疗法。在症状治疗方面，肢体疼痛可藉由一些药物来缓解，若病情进展到肾衰竭的阶段则需靠血液透析以维系生命。在酵素替代疗法方面，利用基因工程所合成的法布瑞氏症酵素制剂，经临床试验证实可有效减少醣脂质堆积于某些器官，有助于改善症状与减缓长期合并症。至今，现有的两种酵素制剂皆已经由卫生署核准为罕见疾病用药。

　　症状治疗  

　　肢体疼痛：慢性疼痛可用抗痉挛药Phenytoin、Carbamazepine加以预防与缓解。若遇疼痛危象，必要时可使用低剂量的麻醉性止痛剂Morphine以提供立即性的疼痛缓解。  

　　皮肤病变：若在意影响外观，可藉由氩雷射治疗得到改善，但仍有复发的可能。 

　　心血管与脑血管病变：若出现心律不整，可使用抗心律不整药物控制，必要时需借助心跳节律器。严重的冠状动脉疾病可行冠状动脉绕道手术治疗。若有中风倾向者，可预防性投予抗凝血药物与抗血小板药物。 

　　肾脏病变：若出肾脏病变，可给予血管收缩素转换酶抑制剂治疗。随着病情进展至肾衰竭阶段需要靠长期血液透析以维系生命或行肾脏移植手术来矫正肾功能。 

　　肠胃道症状：口服健胃消化剂Metoclopramide有助于胃的排空。  

　　酵素替代疗法 

　　●Replagal (力甫盖素浓缩注射液)

　　剂量：成人剂量为0.2 mg/kg，以静脉输注至少40分钟，每两星期接受一次静脉输注液。

　　相互作用：不可与Chloroquine、Aminodatone、Benoquin、Gentamicin一起使用。

　　注意事项：在一小时内之输注过程中，约有10%患者产生轻微、急性之特异反应，一般症状为寒颤及脸部潮红。

　　副作用：发生频率大于10%的症状包括：血管方面－潮红，胃肠道－恶心，皮肤部位－红斑疹、座疮，全身性症状－灌注时可能发生胸痛、寒颤、发烧、疲劳、背痛、热耐受力缺乏。

　　●Fabrazyme (法布瑞冻晶注射剂)

　　剂量：16岁以上青少年及成人每两星期接受一次静脉输注液，剂量为1 mg/kg。起初20个星期，药品输注速率为0.25mg/min。输注时间不可少于2小时。

　　相互作用：不可与Chloroquine、Aminodatone、Benoquin、Gentamicin一起使用。

　　注意事项：对此药过敏、中等至严重的高血压(于输注时可能恶化)、肾衰竭(对于血浆肌酸酐大于2.5mg/dL患者的研究不足)及发烧病患(会恶化)应避免使用。监控治疗指标为定期测量血浆中GL-3浓度，正常浓度应低于1.2ng/ml。

　　副作用：发生频率大于10%的症状包括：全身性症状－寒颤、对温度变化敏感、发烧、四肢疼痛，呼吸系统－支气管痉挛、喉咙紧闷，胃肠道－恶心、呕吐，中枢及周围神经系统－头痛、震颤，心血管－四肢水肿、高血压，肌肉骨胳系统－肌痛。

　　【护理原则】

　　●疼痛处理

　　避免诱发肢体疼痛的因素，如：运动、疲倦、情绪压力、高温环境、气候变化。患童家长应与校方进行沟通，减少引发疼痛危象的活动。成人应视专长、能力与需求加以斟酌，避免于强调动作敏捷、耗费体力、情绪压力或温度、湿度变化快速的环境下工作。 

　　●排汗控制

　　避免过热与湿度高的环境，避免过度劳动，增加水分摄取。

　　●肾脏保健

　　不随意服用药物，避免憋尿，摄取足够水分，控制高血压，由专业人员评估采低蛋白低钠饮食。 

　　●心脏保健

　　控制高血压，避免抽烟，避免压力与过劳，维持理想体重，减少高胆固醇与高脂肪食物的摄取，限制盐份、酒类、咖啡因。

　　●脑血管保健

　　治疗心脏病，控制高血压，适度运动，避免情绪激动，注意保暖，避免抽烟，避免大量喝酒，维持理想体重，减少高胆固醇与高脂肪食物的摄取。 

　　●肠胃道保健

　　可采低脂饮食，少量多餐。 

　　血液透析护理 

　　若病情进展至末期肾衰竭时，需依靠血液透析来取代肾脏功能。血液透析是透过人工合成膜材质的人工肾脏，将血液与透析液隔开，利用浓度与压力差进行物质交换，藉此排除有害的废物与多余的盐分和水分，维持电解质如：钾、钠的平衡，并对控制血压有所助益。血液透析前须先进行一项小手术，将手臂的动脉与邻近静脉相吻合成动静脉廔管，使静脉因此膨胀，以方便长期穿刺。一般而言，透析时间为一周三次，每次约四小时。 

　　动静脉廔管可说是血液透析患者的生命线，所以平日应注意避免于廔管处的手臂注射、抽血、量血压、提重物与压迫，随时用手触摸感觉廔管的血流状态，藉由握球运动可促进血管强韧。 

　　饮食控制有助于减轻血液透析的负担与改善健康状态。原则上需限制水份与含高钾、高磷、高钠的食物，蛋白质以动物性蛋白质为主，并且需要摄取足够的热量。以下说明各项饮食注意事项： 

　　●水分：过多的水分将会升高血压、增加心脏负荷、引起透析不适感，除限制水份摄取，还应减少含水分高的食物，如：汤类、某些水果、稀饭等。

　　●钾：血钾过高将会引发心律不整，应减少含钾高的食物，特别是水果与蔬菜类，如：柳橙、香蕉、番茄等水果，蔬菜须先川烫去汁再食用。 

　　●磷：血磷过高将会导致骨胳病变，皮肤较容易发痒，应减少含磷高的食物，如：花生、腰果、乌鱼子、虾米、干贝、蛋黄、起司、巧克力、茶、咖啡、麦片、糙米等。配合磷结合剂可得到更好的效果。 

　　●钠：摄取高钠的食物容易产生口渴，增加水分摄取。应减少含钠高的食物，如：罐头制品、腌制品。市售低钠盐不适合患者食用。

　　●蛋白质：蛋白质可用来建造与修补组织，但是在分解过程会形成含氮废物，故应以高生理价值的动物性蛋白质食物为主，如：鱼、肉、蛋、奶。 

　　●热量：热量摄取不足将会分解体内的蛋白质，导致含氮废物增加。 

　　其他注意事项包括：两次透析间的体重以不超过5%为原则，定期测量体重与血压，不服用未经医师许可的药物，要有适当的运动与休息，才能维持健康，增强体力。虽然，透析患者难免因此而调整生活形态，但只要能配合治疗，仍然可以照常工作，甚至到国外旅游都不成问题。

　　心理支持 

　　●加入支持性团体：与他人分享自己的经验可得到更大的支持，有助于采取更新、更有效的策略面对疾病。

　　●认识其他病友：虽然每个人的罹病经验不尽相同，或许透过某些病友的类似经验与感受，可发觉自己并不孤单。

　　●与好友谈论疾病：有助于对方了解自己的遭遇。比如：解释疲倦何以是疾病特色的一部份，有助于澄清为何有时自己不能参加某些活动。

　　●与学校老师保持联系：患童可能不了解为何会发生某些症状，又为何从事某些活动有其困难性，也可能因病而错过学校课程，在群体间有被孤立的感觉。除了寻求相关医疗人员外，家长应帮助学校老师了解疾病，与学校老师保持联系。

　　●与家人谈论疾病：主要目的在于帮助家族中其他成员了解此疾病，并明白此疾病的遗传风险，协助家人找出可能的患者与女性带因者，才能达到早期诊断早期治疗的目的。必要时也可寻求专业的遗传谘询人员协助。

　　【遗传谘询】

　　人体细胞内共有23对染色体，其中有一对可决定性别，称为性染色体。性染色体可分为X染色体与Y染色体，男女的差别在于男性有一条X染色体与一条Y染色体(染色体核型以XY表示)，女性则有两条X染色体(染色体核型以XX表示)。 

　　法布瑞氏症的基因位在X染色体上，属性联隐性遗传，仅极少数为自发性新突变。男性因为只有一条X染色体，若有缺陷基因，便会罹病；女性有两条X染色体，若一条X染色体有缺陷基因，只要另一条正常，通常病情较男性患者轻微，也就是所谓的带因者。女性带因者的临床表现差异极大，这与女性X染色体的随机不活化有关。X染色体不活化是指在女性，每个细胞内都含有两条X染色体，其中会有一条X染色体不表现，此种现象是随机的。若带有缺陷基因的X染色体出现不活化的比例愈高，则病情愈轻。 

　　以遗传机率而言，若父亲正常而母亲是带因者，则所生的儿子有50%的机率为患者，50%的机率正常；所生的女儿有50%的机率为正常，50%的机率为带因者。若父亲为患者而母亲正常，则所生的儿子全部正常，所有的女儿为带因者。所以，若有男性确认罹患此病，应配合医师的建议，进一步了解家族成员的健康状况，找出潜在的患者与带因者，才能早期诊断早期治疗。家族成员亦可透过遗传谘询取得相关遗传知识，以作为选择与决定的参考。

　　【资源索引】

　　国际间有许多法布瑞氏症相关病友组织，这些组织多由志工及患者家属所组成的，除了提供此病症治疗及医护照顾之讯息，还提供了病友家属之间支持的管道，家属们可以视自己的需求，妥善利用各种资源。 

　　◎国际病友组织

　　(1)美国法布瑞氏症组织 Fabry Support and Information Group；FSIG  http://www.fabry.org 

　　(2)英国法布瑞氏症协会 Fabry Disease Society U.K. http://www.fabry.org.uk

　　(3)澳洲溶小体病友组织 Lysosome Disease Australia；LDA http://www.lda.org.au/

　　财团法人罕见疾病基金会：台北市中山北路二段五十二号十楼    

　　电话：(02)25210717   http://www.tfrd.org.tw

　　【问与答】

　　Q:为什么会罹患法布瑞氏症？

　　A:法布瑞氏症为一种罕见之遗传性疾病，罹患此病的患者因负责制造A型阿法半乳糖甘酶的基因缺陷引起。由于缺乏这种酵素，使得一些醣神经鞘脂质，特别是globotriaosylceramide (简称GL-3)无法被代谢，因而堆积在全身许多细胞内的溶小体内。当醣神经鞘脂质堆积在血管内皮细胞内时，会造成严重的后果，也是此病症对肾脏、心脏与脑血管造成并发症的主要原因。其堆积物也会造成周边神经病变，临床上会造成手脚相当的疼痛。

　　Q:法布瑞氏症的遗传模式为何？

　　A:法布瑞氏症的基因位在X染色体上，属性联隐性遗传。男性只有一条X染色体，若有缺陷基因便会罹病；女性有两条X染色体，若一条X染色体有缺陷基因，只要另一条正常，则影响较小。男性罹病者的下一代若为男孩则不受影响；若为女孩，则有100%的机率成为带因者。女性带因者的下一代若为男孩，则50%的机率罹病；若为女孩，则有50%的机率成为带因者。 

　　Q:法布瑞氏症对男性而言会有造成什么样的影响？

　　A:典型的男性患者于儿童或青少年时期发病，最明显的症状间歇性四肢疼痛或感觉异常，疼痛会因为运动、高温环境、气候变化而引发。此外，皮肤上可见暗红色的丘疹，多集中于下腹部与膝盖间。透过眼科裂隙灯检查可见特有的涡状角膜浊斑，但不会影响视力。随着病程进展，于成人时期开始出现肾脏、心血管、脑血管病变，可能会对生命造成威胁。 

　　Q:法布瑞氏症会对女性带因者而言会造成什么样的影响？

　　A:女性带因者的症状较不明显，且个别差异性较大。约70%以上的女性带因者呈现特有的涡状角膜浊斑，可能于儿童或青少年时期出现间歇性四肢疼痛或感觉异常、皮肤丘疹。某些带因者也可能进展为心脏疾病，但多半不会出现肾脏衰竭，寿命较不受影响。仅极少数的病况如同男性患者。 

　　Q:如何诊断法布瑞氏症？

　　A:除依据临床表现与家族史来推断之外，男性可透过A型阿法半乳糖甘酶的活性检测来确认诊断；女性带因者则无法藉此完全确认出来，所以，必须透过基因分析才能确认诊断。 

　　Q:法布瑞氏症有哪些治疗方法？

　　A:在症状治疗方面，肢体疼痛可藉由一些药物来缓解，若出现肾脏、心血管、脑血管病变则应给予药物控制。当病情进展至末期肾衰竭时，则需靠血液透析以维系生命。酵素替代疗法方面，已透过临床试验证实可改善症状。至今，现有的两种酵素制剂皆已经由卫生署核准为罕见疾病药物。 

　　Q:法布瑞氏症可透过产前诊断得知吗？

　　A:于怀孕10-12周进行绒毛膜采样或于怀孕15-18周进行羊膜穿刺，藉此取得胎儿细胞。透过染色体核型分析先了解胎儿性别。若为男性，再检测A型阿法半乳糖甘酶的活性，即可确认诊断。若已得知家族的突变，亦可直接进行突变分析。