胱胺酸症 Cystinosis的基本概述

　　胱胺酸症是一种溶小体贮积症，起因于胱胺基无法被携带通过溶小体膜，所以胱胺酸堆积在溶小体而造成很多器官的细胞功能不良，最严重的是肾脏的受损。可分为三型：1.肾病变型(或幼儿型)；2.中间型（或少年发病型）；3.良性型（或成人型）。其中以肾病变型（幼儿型）是最常见的型。 

　　新陈代谢失常，造成胱胺酸的溶小体贮积于肾脏、骨髓、结膜、甲状腺、肌肉、脉络丛、脑质、及淋巴结的主要成因仍未知，多数对胱胺酸分解的酵素缺损之研究还是没有结论。不过，和正常的溶小体比较仍可看出胱胺酸性溶小体将胱胺酸移出溶小体的能力明显减低。这样异常可能和负责携带输送胱胺酸通过溶小体膜的蛋白质原子的缺损有关。为什麽胱胺酸贮积会导致细胞失去功能的原因目前仍无解答，不过最近的体外(in vitro)实验则指出近端肾小管细胞的胱胺酸贮积会造成三燐酸腺甘酸(ATP)的缺乏。 

　　病因病理：

　　甲状腺机能低下：甲状腺机能异常通常在8~12岁时发生，但有些人甚至到20岁以后也不会甲状腺机能低下，此时临床表徵不明显，因此要有系统的检查甲状腺功能，甲状腺机能低下也可能是造成生长迟缓部份原因。 

　　脑下垂体性腺功能：在男性的胱胺酸症病人常有低血浆睾固酮及高刺激卵泡素/黄体化激素(FSH/LH)，他们可能会因此而使第二性徵的发展受到阻挠。女性的性腺功能似乎是正常。 

　　内分泌性胰脏：某些胱胺酸症的病人于肾脏移植后会合併手术后的高血糖及永久性的胰岛素依赖型糖尿病。 

　　遗传模式：

　　肾病变性胱胺酸症为常染色体隐性遗传疾病，青少年型及成人型也是相同的遗传模式。 

　　诊断方法：

　　胱胺酸的诊断可检查白血球内的游离胱胺酸浓度来确立，合併神经病变之胱胺酸症病人的白血球之胱胺酸浓度约为正常人的50~100倍。运用蛋白质结合技术检查多形核白血球细胞中的cystine之浓度是非常敏感，甚至也能检测出异合子基因的带因者(heterozygous carriers)。这种检验技术也可用于纤维组织、结膜组织、及肌肉等细胞，所以于怀孕期的前三个月可从皮肤、羊水细胞、或绒毛膜所培养的纤维组织细胞提供胱胺酸症的产前遗传诊断。 

　　临床表现：

　　＊肝脏及脾脏的损坏 

　　有三分之一到二分之一的病人在15岁以后会肝脾肿大，肝脏肿大是因为胱胺酸结晶体进入库氏细胞(Kupffer’s cells)，使得此细胞形成泡沫样细胞（foam cells）。这种肿大可能造成门静脉高血压，而致食道、胃的静脉曲张出血。脾脏肿大也和脾脏红髓的泡沫细胞之生成有关，可从脾脏机能亢进的血液学症状诊断出。 

　　＊肌肉

　　有些报导指出某些病人会有全面性四肢的肌肉萎缩现象，尤其是骨间肌肉(interossei muscles)和鱼际肌(muscles of the thenar eminence)的萎缩最严重。 

　　＊中枢神经系统 

　　胱胺酸症病人的各种神经合併症都曾被报导过，抽筋可能出现在任何年龄，但很难去分辨是因为胱胺酸症或是尿毒症、电解质不平衡、或药物毒性而导致神经性合併症。最近也有报导指出有个桉会有视觉受损及因视觉记忆减退而至较低的认知能力。更严重的中枢神经损伤的症状，这些症状包括肌肉低张力、吞嚥困难及说话困难、两侧锥体症状、行走困难、脑部症状、及渐进式的智力减退。部分病人会于急性缺血期会併发半身瘫痪或失语症。这类胱胺酸性脑病变只于19岁以上发病而且至今仍无法了解它的发生率。用半胺酸(cysteamine)治疗是否可有效预防中枢神经受侵犯也未知，不过确实有些个桉因服用半胺酸而改善中枢神经症状。胱胺酸症个桉的脑部电脑断层检查会呈现各种不同的异常程度，通常在15~20岁时可透过核磁共震检查发现脑萎缩、钙化、白质异常等现象。  

　　幼儿型胱胺酸症 

　　＊第一期 

　　通常在出生后3~6个月是无症状，而在一岁前会出现临床症状。这些症状有：厌食、呕吐、多尿、及养不大。如果未及时诊断出，没有补充维生素D，在18个月大时会呈现佝偻症。如果尿中同时发现葡萄糖及蛋白质，即需怀疑病人是否罹患胱胺酸症。当疾病的症状出现时，通常在初诊时会完全表现范可尼氏症候群(Franconi’s syndrome)的症状。这症候群的症状包含：正常血糖值的尿糖(normoglycemic glycosuria)、胺基酸尿(generalized aminoaciduria)、有β2微蛋白及溶?体大量分泌的肾小管尿蛋白(tubular proteinuria)、合併低磷酸盐血症的磷酸尿(phosphaturia with hypophosphatemia)、及因大量流失的钾及重碳酸钠而导致低血钾、低血钠和酸中毒。也常合併大量的高钙尿和血液尿素过少。肉毒咸(Carnitine)会从肾小管流失而致肉毒咸(Carnitine)不足，且同时可併发严重地尿液浓缩异常而导致多尿，每天约可排出2~5公升的尿。胱胺酸症病患尿液的典型特徵为：白色、溷浊具特殊味道，这种味道可能是因胺基酸尿而来。 

　　生物学症状和近端肾小管重吸收功能缺损有关，而导致严重地水电解质不平衡，甚至威胁生命。发烧也常发生，其原因可能是脱水而来。会发生结石的个桉则较少，结石主要是和尿液中过度排除尿酸盐、钙、和有机酸有关。患胱胺酸症的白人小孩的头髮会呈现金黄色而皮肤则比较难晒黑。 

　　胱胺酸症的最主要受侵犯的部位是眼睛，刚开始是畏光，通常是在2~3岁时或多或少都会出现畏光的症状，眼科的分束光及显微镜检查可看到胱胺酸结晶体贮积，同时合併视网膜病变的眼底异常等。 

　　＊末期肾衰竭(ESRF) 

　　末期肾衰竭症状是出现严重的生长不良及肾丝球过滤率的逐渐减少，而肾脏于6~12岁时会肾衰竭。用半胱胺(cystiamine)治疗则可延缓肾衰竭的发生，如果在出生后一个月内即开始治疗其效果更佳，同时也有助于提高生长速度。这样的治疗在肾丝球过滤率减低的肾衰竭过程中，也可增加尿液排泄增加及范可尼氏症候群之改善。在末期肾衰竭期间，会发展出严重的肾高血压，病患也可能在进行血液透析时，会反覆出现流鼻血现象。肾脏移植后，即使是胱胺酸结晶体沉积在移植物上，仍不会产生范可尼氏症候群，移植后病人出现肾小管性症状则多源于排斥作用。 

　　＊晚期症状 

　　随着肾脏替代治疗和移植而发现肾脏以外的器官仍会持续贮积胱胺酸，所以了解胱胺酸除了侵犯肾脏之外，也会侵犯眼睛、甲状腺、肝脏、脾脏、胰脏、肌肉及中枢神经系统。 

　　＊晚期眼睛合併症 

　　眼睛合併症的严重程度因人而异，角膜沉淀物逐渐贮积在所有病人的角膜基质和虹膜基质以及前水晶体的表面，此外有一些人的视网膜也会贮积沉淀物。畏光、流泪、及眼睑内翻可能会导致视力障碍，这些症状可能起因于角膜的表皮组织细胞糜烂而最终导致角膜病变。肾脏移植可改善畏光。视力会渐渐减退，某些年轻即发生眼睛症状的病人甚至会失明。 

　　＊内分泌失调 

　　内分泌失调包括甲状腺低下、脑下垂体性腺功能及胰岛素分泌失调。 

　　青少年型的胱胺酸症 

　　青少年型的胱胺酸症是症状较轻微的一型，在临床症状和末期肾衰竭(ESRF)均较晚发生，通常在6-8岁时才会出现第一次症状。蛋白质尿有时会误以为是正常的肾功能范围内，而范可尼氏症状群的症状也会较轻微且肾小管的流失物质也会较婴儿型的胱胺酸症轻微，其他症状也都较轻微。大多数这类型的病人在15岁以后才会发展为末期肾衰竭(ESRF)。青少年型的胱胺酸症的诊断方法可由检查白血球中的胱胺酸浓度来确立。 

　　成人型良性的胱胺酸症 

　　成人型或良性的胱胺酸症最早的报导是1957年由Cogan所提出的，这种体染色体隐性遗传的疾病之特徵为眼睛及骨髓上有胱胺酸之结晶体，角膜上的结晶体通常是随机被检查到，白血球内的胱胺酸浓度是介于同合子(homozygotes)肾病变性胱胺酸症及异合子(heterozygotes)肾病变胱胺酸症之间。 

　　治疗和预后：

　　对神经病变的胱胺酸症之治疗应包含症状和特殊的疗法，症状治疗的主要目标是补充范可尼氏症候群中肾小管流失的物质，包括以下的治疗：

　　＊水：进食部份必须根据小便的多寡、体重变化和血浆蛋白质浓度之变化做调整，若有发烧则要增加液体的补充，和矿物质之补充。 

　　＊酸硷中和：重碳酸钠和重碳酸钾或柠檬酸必须给予，以使得血浆的重碳酸盐浓度保持在21-24 mmol/l，但一般要维持这样的浓度非常困难。 

　　＊钠：有时即使达到酸硷中和仍无法补回钠的流失，长期低血钠亦会造成患者生长不良的现象。 

　　＊钾：低血钾者需要补充钾剂使血清中的钾浓度保持大于3 mmol/l.每公斤体 重补充4-10 mmol可达到上述目标，某些个桉每天服用2-5毫克的留钾排钠之利尿剂(amiloride)也有效。 

　　＊磷：血磷酸盐过少必须以每天0.5-2克的磷酸钠或磷酸钾来补足，目标是能补充到血浆磷浓度能大于1.0-1.2mmol/l，这样的补充可能需要持续几个月或几年才能停止。 

　　＊钙和镁：补充这两物质的流失时要避免同时服用磷酸盐，葡萄糖酸钙(calcium glucanate)和重碳酸钙(calcium carbonate)是两种常用来补充钙的药，而补充镁的药则为氯化镁盐(magnesium chloride)。 

　　＊维他命D的补充：25-OHD3会从尿水流失，可以每天10-25μg来补足，随着疾病的症状，每天补充0.10-0.50μg的1α-OHD或1α25-OHD可弥补每天的流失，尤其是对改善佝偻症的症状很有效。补充这类药物时必需定期检查血清中的钙浓度。 

　　＊每天补充肉毒硷，每公斤体重补充肉毒硷100毫克的量分四次服用，也曾报证实对改善肌肉肉毒硷之缺乏有效。 

　　由于物质的流失是长期的问题所以这些物质的补充必须定期服用，有个好方法是将以上须补充的物质除了钙以外，放在一瓶水中，把它当成开水喝。钙和镁则和三餐一起服用。每天以服用indomethacin以每公斤体重服用1.5-3mg，分二次服完，也能有效改善水、钾及钠之流失。当肾脏逐渐变坏及肾丝球过滤率逐渐减少时，肾小管的流失也会减少，此时所有的补充物质的量也须逐渐减量，才不会造成补充过量，尤其是钠及钾的过量。在血液透析期，矿物质就不须补充了。　　 

　　＊肾脏移植治疗 

　　胱胺酸症的小孩不须肾脏移植，洗肾或腹膜透析(CAPD/CCPD)都是很有效的方法，但若小孩的肾脏已到了肾衰竭(ESRF)期时才须肾脏移植。在欧洲透析及肾脏移植协会的儿童登录资料中的结果显示胱胺酸症儿童接受过肾脏移植的癒后比原发性肾脏病儿童接受肾脏移植的癒后还要好。 

　　＊肾脏外合併症的症状治疗 

　　甲状腺官能低下可用L-thyroxine来治疗，即使是无症状的甲状腺官能低下也有效。生长障碍是肾病变性胱胺酸症最严重的合併症，有报导指出每天使用每公斤体重1U(1U/kg)的生长激素可改善症状。门静脉性高血压会导致腹水及食道管静脉曲张流血，需靠门静脉绕道手术来改善。脾脏扩大合併长期的白血球减少或血小板减少时则必需施行脾脏切除术。眼科治疗中，用人工泪液、局部润滑剂、以及超薄软式隐形眼镜可改善眼睛的局部症状，有报告指出使用含0.5%半胱胺酸(cysteamine)的眼药水可以预防角膜的沉淀物及减少已存在的沉淀物，而角膜移植的成效则不尽相同。 

　　＊特殊治疗 

　　有不少特殊针对抑制溶小体胱胺基贮积之治疗被尝试过，饮食中限制硫胺基酸是无效的、抗坏血酸(ascorbic acid)在体外试验时可减少胱胺酸的贮积，但在临床上则没效甚至会使肾脏的损害更严重、Dithiotreital也同样无效、只有一种药称为半胱胺酸(cysteamine)在一些研究中显现出良好的改善效果。不过半胱胺酸也有一些问题，因为半胱胺酸的味道和口感不好，也会造成病人呼吸中有难闻的气味，一般以磷半胱胺酸的气味较好（其和半胱胺酸的效果亦相同）。 

　　半胱胺酸是一种孤儿药，一般医院的药剂部也很难供应这类药，药的成份为氯化胱胺酸(cysteamine chlorhydrate)，有胶囊及可溶于水的粉状两种剂型，服用剂量从每天每公斤体重10mg逐渐提高到每公斤体重50mg。半胱胺酸可被快速吸收，在服用1-2小时后可检测白血球内之胱胺基酸之浓度，评估其最大的药效，一般药效可持续5至8个小时，所以必须服用3-4次才可达到有效预防胱胺酸之贮积。 

　　仔细监测多形核白血球中胱胺酸浓度是必须的，因为病患对胱胺酸的反应是不同的。白血球中胱胺酸浓度测定的时间最好在下次服用半胱胺酸药物之前，希望将胱胺酸之浓度保持在每毫克蛋白质中含1.5-2μmol(1.5-2μmol/mg protein)之下。一但诊断被确定，治疗应儘快开始。由于半胱胺酸在防止肾脏病变有好的效果，但它也适用于已有合併症发生的病患。