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遗传性高酪胺酸血症 Hereditary tyrosinemia
发布时间:2010-02-09      来源:互联网

  遗传性高酪胺酸血症 Hereditary tyrosinemia概述

  酪胺酸(Tyrosine)是人体一种非必须胺基酸,主要来自于饮食摄入及苯丙胺酸(phenylalanine)代谢。造成血浆中酪胺酸升高的原因可能来自于数种疾病,包括:新生儿的暂时性酪胺酸血症(Transient tyrosinemia of the newborn,TTN)、遗传性酪胺酸血症第一型(Hereditary tyrosinemia I)、酪胺酸血症第二型(tyrosinemia II;又称为Richner-Hanhart syndrome)、酪胺酸血症第三型(tyrosinemia III)。新生儿的暂时性酪胺酸血症是由于代谢酪胺酸的酵素尚未成熟所致,多半发生在早产儿身上,会随着酵素的成熟而获得改善,不会有后遗症。酪胺酸血症第一型与第二型在临床上完全不同,第一型的患者主要有肝肾方面的病变;第二型的患者会有脚趾、手掌、脚底过度角质化的情况,也会有智力问题。

  酪胺酸血症第一型主要是因为延胡索醯乙醯乙酸水解酵素(fumarylacetoacetate hydrolyase, FAH)的缺乏所造成。FAH的缺乏使得酪胺酸的代谢受到阻碍,导致延胡索醯乙醯乙酸(fumarylacetoacetate)的堆积,无法转变成延胡索酸(fumarate)和乙醯乙酸(acetoacetate)。大量累积的延胡索醯乙醯乙酸转变成琥珀醯丙酮(succinylacetone;SA),存在于病患的血浆及尿液中。累积的SA造成肝脏伤害;也会抑制omega-aminolevulinic acid(omega-ALA) hydrolase的作用,而导致类似急性紫质症(acute intermittent porphyria)之神经症状。 

  遗传模式:

  目前已知FAH基因位于人体第15对染色体的长臂上(15q23-q25),属于自体隐性遗传。对病患肝细胞的DNA序列进行定序分析显示,有34个基因突变点与FAH的缺乏有关。酪胺酸血症在美洲与欧洲的发生率为十万分之一至十二万分之一。加拿大魁北克省及挪威、芬兰的发生率更高,魁北克最高的发生率为一千八百四十六分之一,挪威及芬兰为六万分之一。

  症状:

  急性酪胺酸血症:

  这种情况的婴儿会有一种进行快速且勐爆性的病程,若不及时治疗,患者将会迅速死亡。通常在出生后几週至6个月大的时候发作,患者常有食慾不振、呕吐、腹泻、腹胀及低血糖黄疸及腹水等病徵,身上有类似甘蓝菜的味道;并会造成生长迟缓、焦虑不安、发烧及肝肿大的现象,同时会有黑便、吐血、血尿和淤血等溶血的表现,接着会造成肾小管功能失调(renal tubular dysfunction),次发性佝偻症(rickets)、肝脾肿大等症状。有些病患会有神经方面的疾病及低张力的现象。这些神经方面的疾病可能伴随着更严重的併发症,例如有时会有类似急性间歇性?咯紫质沉积症(acute intermittent porphyria)之症状发生、神经末梢病变所造成的肌肉无力症和高血压。随着病情的加剧,黄疸、水肿、腹部积水、嗜睡、昏迷、肝衰竭、甚至死亡等现象都会发生。

  慢性酪胺酸血症:

  症状与急性酪胺酸血症相彷,症状与发病时间较晚,大多数患者在一岁之后才发病。佝偻症、肝肾障碍、高血压、神经系统障碍为临床症状,通常可能于10岁左右发现肝癌。 

  诊断:

  产前检查:

  如已知前一胎或父母双方酪胺酸血症的基因突变点,可抽孕妇的羊水细胞,进行基因突变点的分析。亦可检测羊水中SA的浓度,看是否过高。

  採取孕妇的绒毛膜或羊水细胞,加以增殖培养。待收取一定数量的细胞后,测量细胞内FAH的活性,看是否有FAH缺乏的现象。

  血液检测:

  目前最具公信力的酪胺酸血症检验法是定量血液及尿液中的SA及其前趋物的浓度。这个方式虽然敏锐,但仍有少部分病患的SA浓度偏低,此时,就要以检测培养细胞的FAH活性来作为诊断的辅助。受到基因多变性的影响,一个健康个体的培养细胞也可能出现FAH低活性的现象。同样地,患者的肝脏检体也可能因为细胞培养时出现基因回复(reversed)的情形,以致于获得了高活性FAH的假象。因此,FAH酵素活性检测法仅能作为诊断时的参考,而不能作为诊断的唯一凭据。

  治疗:

  饮食控制:

  採用低蛋白饮食及搭配无苯丙胺酸和酪胺酸的特殊奶粉,以限制这两个胺基酸的摄取量,使其量足够提供身体正常生长所需。藉由饮食控制,因肾小管功能障碍所产生的病徵,几乎可以完全回覆正常。但肝脏的疾病与恶性瘤的产生则无法藉此来获得治疗与预防,因此当肝脏严重受损或肿瘤产生时,仍须靠其他如肝脏移植等方式来改善病况。

  肝脏移植:

  当移植的肝脏发挥功能,病患的酵素缺失现象就会获得改善,长久的效果比单纯以饮食控制来得好。肝脏移植之后可以正常的饮食,不需要特别限制。不过患者尿液中仍检测的出SA,认为是肾脏所引起的。肝脏移植后对于肾脏的长时间预后情况仍不清楚。

  NTBC治疗:

  2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione(NTBC)可以阻止ρ-羟基苯丙酮酸(ρ-hydroxyphenylpyruvate)转变成黑尿酸(homogentisate),减少SA的产生。研究显示NTBC可以改善临床症状及生化上的异常。由于酪胺酸的浓度会因为NTBC的使用而增加,因此,饮食的控制仍是必须的。

  长时期使用NTBC的相关研究已经被提出讨论,特别是NTBC与肝癌发生率间的关联性,目前尚无定论。愈早使用NTBC,则严重的异常就愈不易出现。到目前为止,NTBC尚无任何副作用的报导。

  支持性治疗:

  对于急性发病的病患而言,支持性的处理是必要的。病患通常缺乏钾离子与磷酸盐,因此,需要适时适量的补充。此外,凝血因子、钙离子、白蛋白、磷酸盐、电解质和酸硷的平衡都需要受到严密的监控与矫正。当病患处于急性发作的情况下,酪胺酸与苯丙胺酸的摄取量就必须尽量降低到最少。增加维他命D可用来治疗佝偻症;病患如有感染,需要马上控制感染并加以处理。

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