周围神经病的特征性表现为周围神经系统解剖受损的一组症状和体征以及正常神经生理功能的障碍。目前许多周围神经病的病因及发病机制尚未完全明确,随着诊疗技术的发展,诊断和分类标准也在不断制定与修订,有助于早期诊断和治疗。本文就周围神经病的诊断和治疗方面的研究进展作一综述。

    1、周围神经病的评估及诊断流程

    1. 1 电生理检测　电生理检测旨在评估病变部位、受累神经纤维的种类、病变的生理基础、严重程度、时间过程及预后。神经传导及针极肌电图常用来检测大纤维病变,而小纤维因其生理特性,常规电生理检测不能对之进行研究,使得小纤维神经病(SFN) 的诊断特别困难。现检测SFN 所用的方法主要有皮肤交感反射、定量感度觉测定(QST) 、量化促汗轴突反射测定等。

    1. 2 　皮肤活检　在一些周围神经病,采用不同技术对组织处理及对神经纤维评估。皮肤活检目前被广泛应用于检测小纤维感觉神经,包括皮内无髓神经纤维、表皮有髓神经纤维以及自主神经纤维。对糖尿病(DM) 、糖耐量异常和HIV 神经病患者进行皮肤活检, 检测表皮内神经纤维(IENF) 密度,这一点非常重要并且与临床密切相关。IENF密度主要用于量化测定皮肤的神经分布、监测疾病的进展及证实疗效,并且已用于糖尿病神经病(DN) 和HIV 神经病患者临床试验中监测药物治疗的反应。活体显微镜观(以及神经生理检测) 对小纤维的评估,是一些新的方法,是对皮肤神经分布组织学评估的补充。皮肤活检现已更多用于认识周围神经病的病理生理,例如, (通过皮肤活检) 在DN 可发现血管内皮生长因子表达减少,在某些痛性SFN 可发现细胞因子表达增加。对皮肤神经分布的量化分析,在实验研究中已用于治疗成功与否的指标,在临床试验中目前也用于随访。对于周围神经病的诊断,皮肤活检正从得出描述性结果的一种方法,转换为一种工具。这可能有助于病因学诊断(作为临床试验的随访) ,以及病理生理研究。

    1. 3 　其他生物标记　生物标记对于预示和评估周围神经病的严重程度是必须的。除了IENF 密度,血清学检查是周围神经病最可用的标记,但与发病机制无直接关系。例如,目前Guillain2Barré综合征( GBS) 与空肠弯曲菌之间的分子拟态学说, GM1 神经节苷酯和GQ1b 神经节苷酯被认为分别与多灶运动神经病和Fisher 综合征有关,许多这些抗原决定簇提示分子拟态的作用,且与免疫介导性神经病的发病机制有关。

    1. 4 　神经活检　有较好的技术水平前提下,神经活检非常有诊断价值。但作为一种侵入性检查,可引起活检局部持续性疼痛,难以忍受的冷感及腓肠神经分布区的感觉异常。随着精确的QST 及电生理技术的普及,神经活检已很少作为常规诊断DN 的手段。但“神经活检仍然非常有用”。

    1. 5 　影像学检查　影像学检查可除外局部占位性病变或外源性挤压,可观察肌肉萎缩情况,并识别周围神经以及骨骼肌中继发的神经源性变化。这样,可提高对周围神经疾病的鉴别诊断。相对于电生理检测来说,MRI 具有不受操作者的影响、无痛;提供局部变化恒定、详尽的解剖图像,避免肌电图的定位误差;可识别轴突损害;且可明确病变部位等优势。一些新的增强剂有望探测相关病理生理机制,例如超顺磁性三氧化二铁作为一种新的工具,可探测巨噬细胞侵入轴突变性神经的远端。然而,对于周围神经病患者来说,临床表现和MRI 的相关性并不好。对疑似腕管综合征患者的前瞻性研究发现,与临床检查(包括电生理) 相比,MRI 的阳性发现仅39 %。另外,高频超声检测对腕管综合征的评估与其价值,对于那些需要手术者,外科医生希望术前了解正中神经的局部解剖关系;对于中重度患者,可发现病因和指导手术治疗。

    1. 6 　诊断流程　周围神经病的诊断流程可分为,首先通过询问病史(例如易患性) 和体格检查可以粗略区分大纤维神经病和SFN ,SFN 患者的肌电图和神经传导检测多正常。如果电生理检查、自主神经功能或皮肤活检提示为单纯的SFN 时,应检测患者的空腹血糖;如果空腹血糖或随机血糖不能诊断糖尿病时,应进行餐后两小时糖耐量试验。大约<10 %的SFN 可确立诊断,大多数常见诊断为特发性痛性感觉性神经病和DN。大纤维神经病的诊断主要依赖于电生理,旨在明确脱髓鞘或轴突变性。疑为血管炎性神经病和淀粉样变时应进行神经活检。

    2、几种周围神经疾病的诊疗进展

    2. 1 　Bell 麻痹　Bell 麻痹确切的病因未明,有学者提出约1/ 3 由外伤、DM、高血压病、子痫、Ramsay－Hunt 综合征、Lyme 病、肉样瘤病、Sjogren 综合征、腮腺肿瘤,甚至鼻腔内应用流感疫苗引起;另外,无疹性带状疱疹病毒(水痘) 所致周围性面瘫类似于Bell 麻痹, 其发生率高达29 % ～34 %。关于Bell 麻痹的治疗,目前有几项RCT 研究,Sullivan 等的496 例患者,病后72 h 内给予强的松龙治疗10d ,3 个月和9 个月完全恢复的几率显著提高;单独给予阿昔洛韦无获益证据,阿昔洛韦+ 强的松龙无额外获益证据。同期Hato 等的研究(114 例患者) ,伐昔洛韦+ 强的松龙组96. 5 %面瘫完全恢复,90. 1 %的完全性面瘫者痊愈。这项研究的方法学缺陷在于治疗者和评估者知晓研究设计,且最初纳入者仅75 %最后进行了分析,而Sullivom 等的研究组为91 %～95 %的患者完成了最终分析。Engstrom 等对7 年内839 例皮质类固醇或抗病毒治疗的Bell 麻痹患者随访12个月;结果表明强的松治疗显著缩短面神经恢复的时间,而伐昔洛韦并不影响面神经的恢复。如何将这些研究结果体现于临床实践? 虽然大多数患者可自然改善,但72 h 内给予强的松可减少永久性面部变形。总的说来,抗病毒治疗对轻、中度面瘫者无获益,但对重度或完全性面瘫者,仍可考虑抗病毒+ 类固醇治疗。

    2. 2 　GBS 及CIDP 　呼吸衰竭是GBS 最严重的并发症,发生率达20 %～30 %。那么,哪些患者需要机械通气? 有研究从临床因素(发病至入院的间隔时间、抬头不能、肺活量) 以及电生理评估,发现电生理显示脱髓鞘者发生呼衰的危险性最高,传导阻滞< 55. 6 % + 肺活量下降< 20 %者危险性非常低。由此可见,电生理有助于评估GBS 患者呼衰的危险性。GBS 的免疫治疗在临床上已基本达成共识,即皮质类固醇无效,静脉输注丙种球蛋白( IVIG) 以及血浆置换均有效,但二者联用无额外获益证据。但上述任何治疗均不降低死亡率,即使进行了免疫治疗,仍有20 %患者死亡或持久致残。需进行更多试验,以揭示在重症患者的最佳剂量,以及在轻症患者是否需要治疗。

    对于大部分CIDP 患者,皮质类固醇、血浆置换、IVIG等免疫调节治疗疗效较好,至少在短期是如此。对于免疫治疗无效者,可考虑环孢素、INF-α拮抗剂、大剂量环磷酰胺及自体血干细胞移植。IVIG对CIDP 引起残疾的短期疗效已得到证明,关于长期疗效,也有一项117 例患者的RCT研究表明长期疗效是安全、肯定的。尚需进行更多试验,以提示是否以及哪些其他免疫抑制剂有辅助治疗作用。

    2. 3 　SFN　以神经性疼痛为主,临床实践中常见的情况要么是弥漫性神经病变为主要表现,要么是不同的疾病分类学实体。确定小纤维损害所用方法主要包括QST (评估冷、热觉心理生理阈值) 以及皮肤活检(量化分析IENF 密度) 。对SFN 的探测,皮肤活检的敏感性和特异性有了新的支持证据。如果完成了各种检测,许多SFN 是可确定为可治疗性病变的。在以前认为是大纤维神经病如卟啉病和CI-DP ,皮肤的神经分布可受累。然而,SFN 的诊断标准尚未确定,还没有可用的临床实践和研究的“金标准”。Devigili等筛选486 例并收集124 例感觉性神经病患者,采用新的诊断性“金标准”(临床、QST 和皮肤活检) 至少两项异常,确定了67 例纯SFN。SFN 诊断的获得分别为临床+ 皮肤活检异常43. 3 % ,皮肤活检+ QST 异常37. 3 % ,临床+ QST 异常11. 9 %;三项均异常者占7. 5 %。由此,皮肤活检的诊断效率为88. 4 % ,临床检查54. 6 % ,QST 为46. 9 %。与QST 比较,ROC 曲线分析证实,皮肤活检显著高。然而, IENF 密度与腿部冷觉和热觉阈值均呈负相关。约50 %的患者临床检查有针刺感觉和热觉减退,约70 %有周围血管自主神经功能障碍。大多数SFN 患者临床上主要表现为自发性疼痛,0. 9 %自发缓解,30. 4 %恶化。神经性疼痛的强度比大纤维或混合纤维神经病者更严重, 但与IENF 密度无相关。41. 8 %的SFN 患者最初病因不明,其中的25 %在2 年随访后可确定其病因。与此同时,13 %的SFN 患者显示大纤维受累,其中的45. 6 %临床相无变化。

    2. 4 　DN 　周围神经病是DM 的严重并发证,且发生疼痛、营养改变和自主神经功能障碍的高危性为DN 之特点。无论是原发性还是继发性DM 均可出现周围神经病变,提示其共同的病因机制———慢性高血糖。糖耐量降低( 前驱DM) 与周围神经病变的相关性进一步支持高血糖对周围神经的剂量依赖性影响。是否控制血糖是治疗DN 最好和唯一的手段? 事实上,部分DM 患者血糖控制很好但神经病变发生率仍然很高,提示除了高血糖外还有其他危险因素起作用。即除血糖控制外,高胆固醇、体重指数增高、吸烟及高血压等可修正的心血管危险因素与神经病变的发生有关。

    但积极处理这些可修正的危险因素,在1 型DM 患者是否降低神经病变的发生率需要进一步RCT 评估。目前认为,DN 尚无有效治疗,使神经病变危险性最小化唯一的途径就是良好控制血糖。DN 发病机制的最新进展包括(1) 胰岛素对转导生长信号的神经元和轴突的直接信使作用; (2) 胰岛素激素原的裂解C 肽产物的作用; (3) 糖化终产物对神经元和胶质受体的异常信号,以及微血管和神经元多聚酶的激活。对这些发病机制的相关环节进行处理,有可能提供新的治疗途径;神经性疼痛治疗方面,有关神经元靶位的思路所强调的是异常钠、钙通道信号。另外,在DM 患者出现局灶性神经病变时,常见的机制为炎性损害,须除外其他原因所致;当DM 患者出现重度运动缺损征候或本体感觉受累为主时, 应考虑非DM 性神经病, 须始终寻找可治疗的病因。

    MDNS(Michigan 糖尿病神经病量表) 、NIS-LL (神经病损害评分2小腿) 等主要评估大纤维和运动功能,由于神经病变早期常常以感觉为主,主要累及小纤维。有鉴于此, Sin-gleton 等采用针对早期主要累及感觉的体格检查量表UENS(Utah 早期神经病量表) ,着重对足部和小腿针刺觉严重程度和空间分布的观察。215 例DM 或前驱DM 患者(129例有神经病变、86 例无神经病变,其中114 例神经病变患者1 年后随访) ,检查结果发现,UENS 与MDNS 和NIS-LL 显著相关;在与确定性检查结果(神经传导检测、量化促汗轴突反射测定、QST、和IENF) 的相关性方面,UENS 比MDNS或NIS-LL 更好,UENS 敏感性(92 %) 更高(MDNS 为67 %、NIS-LL 为81 %) 。作者认为UENS 评估感觉性以及小纤维神经损伤敏感性高、重复性好。

    为了解DN 疼痛和运动功能障碍发生的情况,Said 等回顾性分析了不常见的重度长度依赖性多发性神经病(LDDP)的30 例糖尿病患者的系列资料。发现(1) 在LDDP 仅仅当大部分感觉纤维丧生后才出现远端运动功能障碍,以无髓轴突受累为主; (2) 相当比例的轴突变性后也不一定出现临床症状; (3) 在DM 患者足部痛、温觉似乎是神经病变筛查最好的方法。

    研究表明,在常规电生理检测正常的DM 患者,小纤维功能异常比率较高。无论有否周围神经病症状,均比正常人IENF 密度减少、冷觉阈值增高;有神经病变症状的患者以IENF 密度异常为主(是探测小纤维损害最敏感的指标) ,但热觉阈值无差异。上述结果的重要性在于确定哪些检查应该用于探测DN 中最早期的神经损害,哪些检查应该用于作为临床试验的终点。

    2. 5 　其他　癌症患者周围神经损害较为常见,周围神经的任一部分均可受累。其机制不一,包括肿瘤浸润、治疗的毒性、代谢和营养障碍、恶病质、病毒感染及副肿瘤神经综合征;后者很可能是免疫介导的,除治疗原发肿瘤,消除抗原来源,也可抑制免疫反应;对于副肿瘤性神经病变,开始免疫抑制治疗越早越好。但免疫抑制剂的选择尚无确定的方案。神经性疼痛由中枢和周围神经的各种病变所致,发病率2 %～3 %。它严重影响生活质量,病程长,单一镇痛效果差。其诊断主要基于病史(例如基础疾病和不同的疼痛性质) 、体格检查(例如感觉障碍的分布) 及必要的辅检。主要病理生理机制包括(1) 钠通道和钙通道上调; (2) 脊髓兴奋性过度;(3) 下行易化; (4) 交感神经-躯体神经之间异常相互作用。最初的治疗药物包括加巴喷丁、普加巴林、局部使用利多卡因、三环类抗抑郁药、曲马多及阿片类。

    3、研究展望

    有关周围神经疾病临床诊疗方面将来研究的方向: (1)神经性疼痛。对确诊的神经性疼痛综合征患者开展全基因组单倍体分析,从而证实现有疼痛靶点的有效性并确定新的疼痛靶点;开展大规模流行病学研究,制定具有实用性的临床评估工具; (2) 诊断和生理标记的发展。确定早、晚期大纤维/ 小纤维/ 自主神经病的诊断标准及小纤维功能的有效检测手段;重视血清学检测的运用;确定对神经疾病有潜力的、新的生物标记,改善对周围神经疾病干预试验中现有的测量手段;制定基于证据的流程,用于评估和监测周围神经病患者,使诊断更容易,尽可能减少不必要的检测; (3) 周围神经病治疗的发展。形成平台以确定感觉和/ 或运动神经病、神经元病和轴突神经病的治疗靶点;开发大批量保护剂用于轴突的保护或再生;对恰当动物模型中基于新靶点证据、新出现的治疗加以证实;基于发病机制,开展对免疫介导神经病的治疗;开始遗传性脱髓鞘神经病的治疗。 

    （本文作者：武汉大学人民医院神经科 程璇等）