【摘要】  目前普遍采用美国风湿病学会1997年修订的系统性红斑狼疮分类标准，2009年ACR会议上SLICC对于ACRSLE分类标准提出修订。本文介绍系统性红斑狼疮分类标准、诊断、治疗原则的进展等。

【关键词】  系统性红斑狼疮;诊断标准;药物治疗;非药物治疗

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。累及多系统多器官，临床表现复杂，病程迁延反复，好发于15～45岁生育年龄的女性，男女发病之比为1∶7～9。

　　1 SLE诊断

　　1.1 诊断标准

　　目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年修订的SLE分类标准(见表1)。表1 美国风湿病学院1997年修订的SLE分类标准

　　作为诊断标准SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性均较高，分别为95%和85%。需强调指出的是患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条。随着病情的进展而有4条以上或更多的项目。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即便临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及早治疗。

　　2009年ACR会议上SLICC对于ACRSLE分类标准提出修订。临床分类标准：①急性或亚急性皮肤狼疮表现;②慢性皮肤狼疮表现;③口腔或鼻咽部溃疡;④非瘢痕性秃发;⑤炎性滑膜炎，并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛，伴有晨僵;⑥浆膜炎;⑦肾脏病变：24h尿蛋白>0.5g或出现红细胞管形;⑧神经病变：癫痫发作或精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或脑神经病变，脑炎;⑨溶血性贫血;⑩白细胞减少(至少1次细胞计数<4000·mm-3)或淋巴细胞减少(至少1次细胞计数<1000·mm-3);血小板减少症(至少1次细胞计数<100 000·mm-3)。免疫学标准：①ANA滴度高于实验室参照标准(LRR);②抗dsDNA抗体滴度高于LRR(除外ELISA法测：需2次高于LRR);③抗Sm抗体阳性;④抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/抗心磷脂抗体是正常水平的2倍以上或抗b2糖蛋白1中度以上滴度升高);⑤补体减低：C3/C4/CH50;⑥有溶血性贫血但Coombs试验阴性。

　　确诊条件：①肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴有ANA或抗dsDNA抗体阳性;②以上临床及免疫指标中有4条以上标准符合(其中至少包含1个临床指标和1个免疫学指标)。该标准敏感性为94%，特异性为92%。

　　1.2 鉴别诊断

　　应与类风湿关节炎、各种皮炎、癫痫病、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、其他结缔组织病、药物性狼疮等相鉴别。

　　1.3 SLE病情的判断

　　疾病的严重性：依据受累器官的部位和程度，出现脑受累表明病变严重;出现肾脏病变者，严重性高于仅有发热、皮疹者。合并症：有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等则往往使病情加重。

　　轻型：发热、皮疹、关节炎、雷诺现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。

　　重型：具有上述症状，同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、浆膜腔大量积液等。

　　SLE活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)是国际上最为常用的活动性判断标准(表2)，其理论总积分为105分，但实际绝大多数病人积分小于45，活动积分在20以上者提示很明显的活动。

　　2 SLE治疗2.1 SLE治疗原则

　　①早发现，早治疗;②初次彻底治疗，使之不再复发;③治疗方案及药物剂量必须个体化，监测药物的不良反应;④定期检查，维持治疗;⑤病人教育，使之正确认识疾病，恢复社会活动及提高生活质量。表2 临床SLEDAI积分表

　　SLEDAI积分对SLE病情的判断：0～4分基本无活动;5～9分轻度活动;10～14分中度活动;≥15分重度活动。

　　2.2 一般治疗

　　①心理治疗;②急性活动期卧床休息，避免过劳;③及早发现和治疗感染;④避免阳光暴晒和紫外线照射;⑤缓解期才可做防疫注射;⑥避免使用可能诱发狼疮的药物，如青霉素，磺胺类，保泰松，金制剂等药物，容易诱发红斑狼疮症状;肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，异烟肼等容易引起狼疮样综合征。患者应尽量避免使用这些药物。

　　2.3 药物治疗

　　系统性红斑狼疮的专家共识中药物治疗方案见表3。

　　轻型SLE治疗药物包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗疟药、局部糖皮质激素、小剂量糖皮质激素、必要时免疫抑制药。重型SLE治疗药物包括糖皮质激素和免疫抑制药(环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、霉酚酸酯等)。表3 系统性红斑狼疮专家共识[1]

　　2.3.1 激素治疗 激素是治疗SLE的首选用药，激素的使用应个体化，具体用法用量见表4、表5。表4 糖皮质激素剂量选择

　　通常早晨1次口服，如病情无改善，可将每日泼尼松量分2～3次服用，或增加每日剂量。对有重要脏器受累，乃至出现狼疮危象者，可以使用甲泼尼龙冲击治疗，剂量为500～1000mg，qd，连续3d为1疗程，疗程间隔期5～30d，间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5～1mg·kg-1·d-1。最大剂量一般不超过60mg·d-1。

　　糖皮质激素不良反应：向心性肥胖、皮肤变薄、血糖增高、血脂增高、高血压、诱发感染、诱发和加重溃疡、股骨头无菌性坏死、骨质疏松及病理性骨折等。减少激素的不良反应：晨起一次顿服;加服保护胃黏膜药物;使用短效激素：如泼尼松;同时使用钙剂及维生素D;适度增加运动。表5 SLE患者初始激素剂量及激素减量时间[2]

　　诱导剂量为体重为70kg女性每日泼尼松剂量(mg)，ND表示不确定;1为口服，2为静脉用药。

　　在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素(60～80mg·d-1)有时可挽救生命，但应用2～3个月后肯定会出现不良反应，为避免激素不良反应，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1～2周，重症病人一般需4～6周。应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是：①病情已控制;②对糖皮质激素治疗无反应;③出现严重毒副反应;④出现机会菌感染不能控制等。

　　2.3.2 免疫抑制药治疗 免疫抑制药有利于更好控制SLE活动，减少SLE的暴发，减少激素的用量。包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷、环孢素、雷公藤总苷等。

　　环磷酰胺用法为10～16mg·kg-1静脉滴注，每4周冲击1次，冲击6次，改为每3个月冲击1次，至活动静止后1年停止冲击。主要不良反应为骨髓抑制(主要是白细胞下降，一般冲击后10d左右白细胞最低。应定期查血象，一旦出现抑制，易出现3系下降。冲击治疗造成的白细胞下降易恢复)、胃肠道反应、脱发、性腺抑制、肝损害、出血性膀胱炎等。

　　硫唑嘌呤疗效不及环磷酰胺冲击疗法，尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差，而对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。用法1～2.5mg·kg-1·d-1，常用剂量50～100mg·d-1。不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象，引起严重粒细胞和血小板缺乏症，轻者停药后血象多在2～3周内恢复正常，重者则需按粒细胞缺乏或急性再生障碍性贫血处理，以后不宜再用。

　　甲氨蝶呤疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。剂量10～15mg，每周1次，或依据病情适当加大剂量。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。其不良反应有胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制，偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化。

　　霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎有效，多适用于SLE合并慢性肾功能不全。剂量为1.5～2.0g·d-1。骨髓、肝功抑制小，对肾损害小。主要不良反应为白细胞减低，感染及性腺抑制(发生率较环磷酰胺低)[3]。

　　来氟米特能维持缓解狼疮性肾炎，减少尿蛋白，稳定肾脏功能，减少复发;同时还能逆转部分患者的肾脏病理，对难治性狼疮性肾炎仍然有效，安全性良好[4]。初始剂量为40～60mg·d-1，分2～3次服用，2～3d后改为20mg·d-1维持。其不良反应作用为白细胞减低及感染。

　　当SLE有光过敏、皮疹(亚急性、慢性)效果好，羟氯喹为首选用药。并可应用于SLE缓解期治疗，减少SLE复发。用法为0.2～0.4g·d-1，分1～2次服用。不良反应包括：中枢神经系统反应、神经肌肉反应、眼反应、皮肤反应、血液学反应、肠胃道反应、体重减轻等。许多不良反应不是很严重的，例如视觉模糊多数是睫状体调节障碍所致，该反应具剂量相关性，停药后可以逆转。但如果出现视网膜病变或视野缺损，就不能再服用本药了。在治疗过程中，这些不良反应可以通过定期的临床监测加以避免[5]。

　　白芍总苷该药是目前抗风湿用药中唯一一种具有保肝作用的抗风湿药，安全性高，适合患者长期使用。尤其是对于老年、儿童、育龄期妇女、肝功能不好者。不良反应为偶有软便，不需处理，可以自行消失。可以口服复合维生素B 20mg，tid，以缓解症状。

　　环孢素对狼疮性肾炎(特别是V型狼疮肾炎)有效，环孢素剂量3～5mg·kg-1·d-1，分2次口服。用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等，有条件者应测血药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升高30%，需要减药或停药[6]。

　　雷公藤总苷用法为每次20mg，tid，病情控制后可减量或间歇疗法，一个月为1疗程，对本病有一定疗效。不良反应较大，主要包括性腺的抑制、肝损害、胃肠道反应、白细胞减少等。

　　2.3.3 免疫球蛋白 SLE继发血小板减少，重症SLE中与甲泼尼松冲击联合，重症狼疮合并感染，狼疮患者血浆置换后替补治疗。不作为首选，可作为辅助手段。0.4g·kg-1·d-1，静脉滴注，连用3～5d为1疗程。

　　2.4 血浆置换及免疫吸附治疗

　　见第5页。

　　2.5 干细胞移植

　　接受骨髓造血干细胞或间充质干细胞治疗后，大部分难治性狼疮患者可以减轻疾病的活动，改善血清标志物，稳定或逆转器官功能的恶化，显示干细胞移植可能是治疗难治性LN的有效手段[7-8]。

　　2.6 生物制剂

　　见第5页。

　　3 常用SLE治疗方案

　　3.1 病情稳定(SLEDAI 0～4分)

　　维持治疗。

　　3.2 病情轻度活动(SLEDAI 5～9分)

　　泼尼松0.5mg·kg-1·d-1(最大剂量≤40mg·d-1)4周，继以每周规律减量2.5mg至10mg·d-1维持;或糖皮质激素+羟氯喹400mg·d-1;或糖皮质激素+甲氨蝶呤0.3mg·kg-1每周(每周最大剂量≤20mg);或糖皮质激素+来氟米特20mg·d-1。

　　3.3 病情中度活动(SLEDAI 10～14分)

　　糖皮质激素+环磷酰胺：泼尼松1mg·kg-1·d-1(最大剂量≤60mg·d-1)4周，继以规律减量(每周减-5mg至40mg·d-1或每周减-2.5mg至10mg·d-1)维持，环磷酰胺750mg·m-2连用4周后每周400mg静脉注射或100mg·d-1的口服治疗;或糖皮质激素+霉酚酸酯30mg·kg-1·d-1(最大剂量≤2000mg·d-1)。

　　3.4 病情重度活动(SLEDAI ≥15分)

　　小剂量糖皮质激素冲击(甲泼尼龙200mg·d-1连用3d)或大剂量糖皮质激素冲击(甲泼尼龙1000mg·d-1)+环磷酰胺，继以按照病情中度活动治疗方案治疗。

【参考文献】
  　[1]Bertsias G，Ioannidis JPA，Boletis J，et al.EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus.Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics[J].Ann Rheum Dis，2008，67：195205.

　　[2]Ad Hoc Working Group on SteroidSparing Criteria in Lupus.Criteria for steroidsparing ability of interventions in systemic lupus erythematosus：report of a consensus meeting[J].Arthritis Rheum 2004;50：34273431.

　　[3]Lu F，Tu Y，Peng X，et al.A prospective multicentre study of mycophenolate mofetil combined with prednisolone as induction therapy in 213 patients with active lupus nephritis[J].Lupus，2008，17：622629.

　　[4]Zhang FS，Nie YK，Jin XM，et al.The efficacy and safety of leflunomide therapy in lupus nephritis by repeat kidney biopsy[J].Rheumatol Int,2009,29(11):13311335.

　　[5]赖蓓，张春媚，夏群，等.羟氯喹在风湿病治疗中眼部不良反应的初步调查[J].药物不良反应杂志.2008，10(3)：177179.

　　[6]Austin H.Lupus membranous nephropathy：controlled trial of prednisone，pulse cyclophosphamide and cyclosporine A[J].J Am Soc Nephrol，2004，15：54A.

　　[7]Jayne D，Passweg J，Marmont A，et al.Autologous stem cell transplantation for systemic lupus erythematosis[J].Lupus，2004，13：168176.

　　[8]Sun L，Akiyama K，Zhang H，et al.Mesenchymal stem cell transplantation reverses multiorgan dysfunction in systemic lupus erythematosus mice and humans[J].Stem Cells.2009，27：14211432.