肝豆状核变性发病的直接原因是体内铜蓄积过多。铜的原子序数为29，原子量63.5，是广泛分布于自然界的金属元素，土壤、水体、动植物体内均含有铜。铜是一种过度元素，在氧化还原反应中既可释放电子，又可接受电子，因此，铜是生物体内许多重要的酶的辅基，是动植物必需的微量元素。但是铜的化学性质活泼，在游离状态下可引起细胞损伤。在长期进化过程中，机体已经形成了特殊机制，既可获得所必需的铜，同时又能避免铜的细胞毒性。那么，肝豆状核变性患者体内为什么会出现铜的过量呢？了解体内铜代谢过程，对于认识肝豆状核变性的本质，理解肝豆状核变性诊断过程，掌握治疗方法是不仅对于医师而且对于患者都是有重要意义的。
一、铜在肠道的吸收和转运
据估计正常成人全身铜含量约为50~150mg。肝脏铜的浓度最高，其次为大脑，心脏和肾脏，肌肉和骨骼组织铜浓度较低。人体内的铜是从食物中获得的。
人的膳食中含有丰富的铜，每日膳食中的铜的40%-60%可被吸收。铜主要是从十二指肠吸收的，尽管小肠的其余部分（也许还有结肠）也能吸收铜。铜的吸收受机体内部调节机制的控制，正常人铜的吸收效率很高，机体缺铜时铜的吸收率相应增加。
铜的吸收过程可分为两个步骤。一是铜（多半是Cu2+）进入肠粘膜细胞，二是铜通过肠粘膜细胞基底膜进入门静脉血液内或周围组织间隙。进入粘膜细胞的铜不一定能进入门静脉循环，因为粘膜细胞的蛋白质，尤其是金属硫蛋白会阻留一定数量的铜。现已证明，肝豆状核变性患者长期服用大剂量锌，可以诱导肠粘膜产生金属硫蛋白，因而可以结合更多的Cu2＋，减少铜的吸收，当肠粘膜细胞脱落时（成年人中寿命为3～5天），肠粘膜细胞中金属硫蛋白结合的铜随粪便排出体外，因而锌可抑制铜的吸收。其他影响铜吸收的膳食因素包括螯合剂（如氨基酸和柠檬酸盐）能够增加铜的吸收；胆汁和纤维能够抑制铜的吸收。维生素C（抗坏血酸）能将Cu2+还原为Cu1+，会降低铜的吸收。铜主要是以与被消化的食物成分和胃肠分泌物形成的低分子可溶性复合物的形式被吸收的。
二、铜在肝细胞内的转运和排泄
进入门静脉血液中的铜与转铜蛋白、白蛋白和一些氨基酸结合，随门静脉血流进入肝脏，可被肝细胞迅速地摄取。一般来说，铜很容易从肠道吸收，又迅速从体内排出。虽然机体对铜的吸收有一定调节作用，但是体内铜的平衡主要是通过排泄铜维持的。肝脏是维持体内铜平衡最重要的器官，胆汁是排泄铜的最主要的途径，健康成人胆汁中铜排出量为1.2~1.7mg/天。在正常生理条件下，肝细胞可调节铜离子向胆汁的排泄，铜摄取增加时，胆汁中铜的排泄亦增加，以维持体内铜的平衡。
铜在肝细胞内的转运过程非常复杂。1993年肝豆状核变性基因（WD基因）克隆成功，为阐明铜在肝细胞内的转运过程和肝豆状核变性的发病机理奠定了基础。肝细胞内控制铜的排泄的关键因素是铜转运P型-ATP酶（ATP7B）。ATP7B是由WD基因编码的蛋白质（酶），位于肝细胞内称之为高尔基网的反面。进入细胞内的铜首先被带到反面高尔基网，与在此处与ATP7B结合。ATP7B将一部分铜转运到分泌途径，交给新合成的原铜蓝蛋白，原铜蓝蛋白结合6个铜离子，变为成熟的有功能的全铜蓝蛋白（铜蓝蛋白）。全铜蓝蛋白被肝细胞分泌出来，进入血液循环，将铜带到全身，供应全身需要。ATP7B将多余的铜转运到肝细胞胆管极的囊泡，肝细胞分泌器将铜分泌到毛细胆管，经肝汁排泄到肠道，随粪便排出体外。以上可见，ATP7B在肝细胞内的穿梭移动是体内铜平衡的关键步骤。
现在已经查明，WD基因位于13号染色体的长臂（13q14.3），基因全长80千碱基对（80kb），含有21个外显子和20个内含子。WD基因编排的ATP7B全长1411氨基酸。如果人类WD基因发生突变，就可以引起ATP7B转运铜的功能障碍。由于转运铜功能障碍，ATP7B不能将铜转运到肝细胞分泌途径，原铜蓝蛋白不能获得足够的铜而不转化为成熟的全铜蓝蛋白，因而体内铜蓝蛋白浓度降低，这就是为什么样肝豆状核变性患者常有铜蓝蛋白降低的原因。由于铜转运功能障碍，ATP7B不能将铜转运到肝细胞胆管极的囊泡，过多的铜不能从胆汁排出体外，引起肝内铜的蓄积，最后引起全身铜蓄积和铜中毒。
排入胆汗中的铜的不能被重吸收，因此铜没有肝肠循环。人和动物每天从尿液中排泄的铜极少(<50微克/24时)，因此肾脏不是正常排泄铜的途径，肾脏对于铜代谢平衡几乎没有作用。但是在病理情况下，如在肝豆状核变性时，肾脏排泄铜可明显增加。
三、铜的功能和毒性
铜是生物体内许多酶的重要辅基，其中大多数酶对细胞的活动和生命是至关重要的。人体重要的含铜酶有：细胞色素C氧化酶：存在于细胞线粒体内，是细胞呼吸中的重要酶。细胞色素氧化酶对于线粒体铁的摄取以及铁与血色素的结合也有重要作用；超氧化物歧化酶（SOD）：是体内重要的抗氧化剂，如果SOD遭受破坏，细胞对氧自由基的耐受性将明显减弱；铜蓝蛋白：铜蓝蛋白是血浆清中主要抗氧化剂，能抑制维生素C或无机铁诱导的脂质体的自动氧化作用。同时，铜蓝蛋白是血液中超氧化物阴离子自由基清除剂。铜蓝蛋白具有亚铁氧化酶作用，使二价铁氧化成三价铁离子，参与铁代谢过程，通过转铁蛋白控制二价铁吸收率。因此，铜缺乏可引起血清铜蓝蛋白和铁的浓度降低、铁代谢降低，最终引起贫血和肝脏铁含量增加；赖氨酰氧化酶：是胶原蛋白和弹性蛋白的成熟所必需的酶，对结缔组织的形成和功能具有重要作用，可促进伤口愈合和保护血管的完整性（增强弹性纤维）；酪氨酸酶：能保护皮肤、防御过量的紫外线、以及决定眼睛和头发颜色的；单胺氧化酶和二胺氧化酶是细胞外和细胞内的含铜酶，与单胺组胺、酪胺、多巴胺、5－羟色胺、以及二胺亚精胺和腐胺等一些生物活性胺的失活有关。铜有助于发挥某些小肽激素（脑啡肽）的作用，使它们以最佳的构型同其受体结合。
但是铜过量是有毒的。铜中毒的机理尚不完全清楚。肝细胞器的损害似乎是由多种尚未确定的机制引起的，铜过量是实际上所有肝细胞成分均容易受损伤。原来不带电荷或带阴性电荷的部位引人正电荷后，胞膜可发生变化，通透性降低，使小分子和离子的弥散作用出现障碍。铜离子可改变外膜蛋白成分或干扰外膜脂质体之间的关系。铜对线粒体膜的作用可部分解释肝豆状核变性患者早期出现的典型的肝细胞线粒体的变化。
