单克隆抗体治疗在淋巴起源的恶性肿瘤中占有重要地位。这些抗体利用肿瘤相关的靶向进行抗肿瘤作用，包括细胞表面的分子、可溶性分子以及细胞信号传导中过表达/突变的信号分子。

CD20靶向的抗体CD20是一个跨膜蛋白，其中一部分能够作为钙信号传导通路，介导下游信号分子。在B细胞发展过程中，除了pro-B细胞和能产生抗体的浆细胞以外，其他的B细胞都表达CD20蛋白。在B细胞-非霍奇金淋巴瘤中，90%的肿瘤都高表达（为90000分子/每个细胞）CD20，不过慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者表达量相对较低（为8000-15000分子/每个细胞）。靶向CD20的分子被分为两类，第1类是将CD20蛋白变成不溶形式，这在诱导补体引导的细胞毒性作用（CDC）中起到重要作用；第2类不会诱导脂质伐，但是能够有效的诱导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。

利妥昔单抗（Rituximab）

首先要提到的就是大名鼎鼎的利妥昔单抗。利妥昔单抗（Retuximab）是第一个被批准用于肿瘤治疗的单抗，通过CDC（补体介导的细胞毒作用）及ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）和直接诱导凋亡等方式作用于淋巴瘤细胞。目前，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，利妥昔单抗联合CHOP方案化疗，已成为治疗DLBCL的标准治疗，此外，利妥昔单抗被用于低肿瘤负荷的滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）的一线治疗和化疗完成后的维持治疗。在套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma， MCL）中，也能降低复发风险。

奥法木单抗（Ofatumumab）

奥法木单抗是一个完全人源化的二代CD20抗体，通过CDC和ADCC途径靶向淋巴瘤细胞，在体外实验中奥法木单抗比利妥昔单抗更稳定地介导CDC反应。奥法木单抗提高CDC的能力，使其在单药使用时，能够轻度提高利妥昔单抗耐药的患者的生存期。但是后续更多的研究证明，奥法木单抗联合化疗，在前线用过氟达拉滨和阿来组单抗以及利妥昔单抗的患者中有获益。2009年，FDA依据Hx-CD20-402和Hx-CD20-406研究结果，加速批准了奥法木单抗用于治疗氟达拉滨和阿来组单抗（Alemtuzumab）耐药的CLL患者，而研究奥法木单抗联合苯丁酸氮芥的临床3期研究正在进行。在FL、DLBCL、MCL患者中，奥法木单抗用于利妥昔单抗治疗失败、不适于/适用于移植的患者的临床实验正在进行。

Obinutuzumab （商品名Gazyvaro）

Obinutuzumab是由罗氏公司研发的人源化的II类CD2抗体，通过ADCC介导细胞死亡。体外研究中发现，Obinutuzumab在小鼠模型中减少淋巴瘤和MCL能力比利妥昔单抗和奥法木单抗强1.5-2.5倍。在GAUDIN这个I期研究中，21名多线治疗复发耐药的CD2-阳性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，该药最常见的副作用出现在注射期间，患者对药物的总体耐受性良好。根据上述的1期研究结果设计了2期GAUGUIN研究，剂量组有1600/800mg，在惰性NHL患者中，总客观反应率是55%，PFS为11.9m。在联合化疗治疗方面，也有临床III期研究比较了Obinutuzumab和利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥在初治的CLL患者中哪个疗效更好，结果提示，Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥相比苯丁酸氮芥单药，有更高的客观反映率、PFS，在除了del17分型中外所有亚组都能获益，而Obinutuzumab组相比于利妥昔单抗组，则有更高的CR率和PFS。根据这些结果，FDA授予Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥突破性疗法，用于治疗未经治疗的CLL患者。

放射标记的CD20单抗：Ibritumomab Tiuxetan（商品名 Zevalin）

放射标记的单抗是治疗淋巴瘤的一个新方式，它利用了药物自身的放射性。而Ibritumomab Tiuxetan（IDEC-Y2B8，商品名 Zevalin）是利妥昔单抗鼠源等价抗体，抗原表位和利妥昔单抗的相同，而结合在药物本身的共价物Tiuxetan则螯合了放射粒子釔90（90Y）。因其不放射伽马光，故而可以被用于门诊的情况下。临床I期的研究结果提示，惰性和大B细胞淋巴瘤中，IDEC-Y2B8被证明有持续性效果，TPP达到28.3m，与利妥昔单抗相比，ORR和CR率都高于对照组，这使得FDA批准IDEC-Y2B8用于复发耐药、低级别、滤泡状或转化的NHL的治疗。该药最常见的副作用是持续1-4周的血细胞减少，长期随访中发现1%患者会出现MDS或ALL。在非惰性的淋巴瘤/DLBCL中，IDEC-Y2B8治疗后的总客观反应率为52%，反应持续时间为36m。目前，IDEC-Y2B8在滤泡状淋巴瘤（FL）中的地位是R-CHOP治疗后的巩固治疗，相比于无巩固治疗的患者，不仅患者PFS有获益，而且77%的在诱导治疗阶段为PR的患者会转化为CR，总的CR率为87%。2 CD30CD30 抗体是一个跨膜蛋白，胞外区和TNF 受体家族有同源序列。正常情况下，CD30 仅表达于激活的B 和T 淋巴细胞表面，以及病毒感染的淋巴细胞。细胞膜上的CD30 能够将一种可溶性CD30 蛋白释放到血液中，并且我们可以检测得到。多种肿瘤中都表达CD30 ，包括霍奇金淋巴瘤、纵膈原发B 细胞淋巴瘤、HHV-8 相关性淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤/ 白血病等。

抗CD30抗体偶联药物：Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin （BV ）是一个将CD30 单抗偶联于细胞毒性的甲基奥瑞他汀（MMAE ）的药物。在肿瘤将表达CD30 的细胞将药物内吞后，MMAE 可以引起通过细胞周期阻滞而导致细胞凋亡。在一个多中心的研究（SG035-0003 ）中，102 名移植后复发的霍奇金淋巴瘤（HL ）患者给予该药进行治疗，总客观反应率为75% ，34% 的人达到CR 。达到CR 的患者中位药物反应期（DoR ）为20.5m 。3 年的随访证明，总生存期OS 为40.5m 。基于这个和另外一个研究（SG035-0004 ），FDA 加速批准了Brentuximab 用于以下情况：（1 ）干细胞移植失败或者不能进行移植的患者；（2 ）系统化疗失败1 次以上的ALCL （间变性大细胞淋巴瘤）患者。在批准后，FDA 增加了一个提醒：BV 的使用可能与进展性多灶淋巴脑病相关，并且不能与博来霉素同时使用，因其可能会加剧肺毒性。此外，除了单药使用BV ，其与化疗联合可能会出现协同作用，基于早期的临床研究，2012 年一个比较Brentuximab 联合AVD 和ABVD 标准化疗方案哪个更优的临床III 期研究在HL 患者中实施。此外，在初治的CD30+T 细胞淋巴瘤患者中，有III期临床研究比较了CHP 联合Brentuximab 和CHOP 方案那个更优。是否BV 能够与化疗联合、更广泛的用于HL 患者中？让我们期待这些研究结果的回报。3 CD52CD52是一个小的膜糖蛋白，CD52蛋白缺乏胞内段，但是能够通过交叉连接给细胞提供共刺激信号。这个抗原在正常和恶性B和T淋巴细胞中高度表达，其功能可能与调节性T细胞（Treg）相关，抑制T细胞迁移。

CD52单抗：阿来组单抗（Alemtuzumab）

早在上世纪70年代，来自剑桥的科学家就发现一个靶向CD52的单抗（Campath）能够诱导T细胞的凋亡，而CD52抗体（alemtuzumab）则是第一个人源化的抗体，它能够通过CDC和ADCC作用导致淋巴细胞凋亡。在2001年时， FDA就批准了将阿来组单抗用于烷化剂和氟达拉滨治疗失败的CLL患者。不过，根据既往的研究观察结果，阿来组单抗有两个特点：一是静脉注射时会出现寒战、发热、皮疹等副作用，二是对于直径比较大的肿瘤（尤其是直径大于5cm的），药物反应不佳。 2007年，FDA授予阿来组单抗单药一线治疗CLL的适应症，是基于一项临床三期研究，阿来组单抗与苯丁酸氮芥相比较，PFS提高了3月（14.6m vs 11.7m），不过总生存期并无差别。在CLL患者群体中，Del17p和TP53突变是预后较差的亚型，相比于非Del7p和TP53突变的患者应用氟达拉滨联合环磷酰胺±利妥昔单抗能够达到45%的完全反应率，突变患者的CR率仅为2%，PFS也近有11.3m。尽管有研究显示，阿来组单抗能够帮助患者提高移植成功率，不过，随着新的抑制剂的研发，阿来组单抗的优势将变得很微弱。 阿来组单抗在T细胞-幼淋细胞白血病（T-PLL）中的应用。在阿来组单抗用于该病前，T-PLL的中位生存期仅7.5个月。2001年报道了将阿来组单抗用于经治的T-PLL的患者，ORR可以达到76%（其中CR率60%）。进一步的研究巩固了阿来组单抗用于初治和复发的T-PLL患者的地位，不过，尽管疗效比以前的药物好，复发几乎是不可避免的事情，所以很多专家还是建议巩固治疗后将自体/异体干细胞移植作为进一步的治疗方案。 4 CD22CD22是一个跨膜蛋白，胞外段含有7个免疫球蛋白域，CD22仅在B细胞表达，作为B细胞受体（BCR）的负调控子。靶向CD22的单抗分为单纯CD22单抗（Epratuzumab）和抗体药物偶联药物（Inotuzumab ozogamicin，CMC-544），以及单抗重组免疫毒性药物这三种。其中，单纯单抗在I/II期单药治疗FL的研究中仅显示了很弱的效果。那么CMC-544偶联药物效果如何呢？在一个研究inotuzumab和利妥昔单抗在FL，DLBCL和耐药性NHL中的作用I/II期临床研究中，作者结论认为，联合Inotuzumab和利妥昔单抗对于那些不适合进行化疗的FL患者是一个有前景的选择。然而在临床III期研究中（NCT01232556），中期分析发现试验组（Inotuzumab+利妥昔单抗）中53%的患者由于疾病进展而终止治疗。最后，我们看一下“单抗重组免疫毒性药物”，这是指将该蛋白的Fv片段结合在一个毒物上，与此CD22相关的该类药物包括BL22（CAT-8888）和Moxetumomab pasudotox（CAT-8015）等，这些药物目前都在进行早期临床实验。 5 CD37CD37是一个重度糖化的跨膜蛋白，表达于B细胞的各个阶段，也表达于CLL，Burkitt淋巴瘤以及MCL和FL中。最早的关于CD37抗体的研发在20年前，不过直到近期产生了小调节子免疫药物研发（small modular immunopharmaceutical，SMIP）后，才使得CD37的研发再度重视。CD37-SMIP是一个同源二聚蛋白，由CD37可变区（VL和VH）和IgG1效应区构成的，这和传统的单克隆抗体不同，体内的半衰期也较长。目前关于此类药物的研究在临床前以及早期临床中。有的药物早期临床结果值得期待，如otlertuzumab复发耐药的NHL中联合苯达莫司汀和利妥昔单抗能够达到ORR率83%，其中CR率为32%。 6 CD79 CD79是CD79a和CD79b构成的二聚体，与细胞表面的免疫球蛋白一起构成B细胞受体BCR。Polatuzumab vedotin（DCDS4501A）是一个CD79单抗偶联MMAE的药物，目前正在进行临床I期和II期的B细胞NHL的临床研究，其中在于利妥昔单抗联用的中期分析中，ORR，PR，和CR率在DLBCL中分别为51%，38%和14%，在FL患者中则为60%，30%和30%。

单克隆抗体在淋巴瘤的治疗中已经是不可或缺的一环。无论是抗体单独使用还是联合化疗，都能够给患者带来或多或少的获益。在抗体研发的新时代，单抗是骨架，新技术新靶标是希望，联合一些非化疗药物或许亦能给淋巴瘤的治疗带来惊喜。