原发性胆汁性肝硬化（PBC）的自然进程约20年，出现症状至死于肝功能衰歇或食管静脉曲张破裂出血约10年。由于本病的原因尚不清楚，所以至今没有根治疗本病的方法。熊去氧胆酸（UDCA）是目前唯一经双盲对照临床试验证明对本病有效的药物，多项随机、双盲、安慰剂对照临床试验（是规格最高的临床试验）均表明本药可显著改善PBC患者的生化异常和临床进展，对早、中期的病例效果尤为突出。目前诊断本病的技术已经非常成熟，只要全社会普及PBC知识，广大医生提高对本病的认识和警惕，做到早诊早治，就有可能彻底改变PBC的预后。
一、什么叫熊去氧胆酸（UDCA）？
胆汁是肝脏合成和分泌的，具有重要的消化功能。胆酸是胆汁中的重要成分。肝细胞刚合成的胆酸称为初级胆酸，包括胆酸（CA）及鹅脱氧胆酸（CDCA）。初级胆汁酸随胆汁排入肠道，在肠道中经过细菌的作用形成次级胆汁酸。次级胆酸被肠道重吸收，随门静脉血进入肝脏，这就是所谓的胆酸的肝肠循。次级胆酸被肝细胞摄取后进一步转变成为脱氧胆酸（DCA）、熊去氧胆酸（UDCA）和石胆酸（LCA）。正常人的胆汁中含有疏水性的、有毒性的鹅脱氧胆酸（CDCA）、脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）；和是亲水性、无毒性的熊去氧胆酸（UDCA）、胆酸（CA，26-39％）。
UCDA最早是在黑熊的胆汁中发现，所以称之为熊去氧胆酸。临床上治疗PBC的UDCA的商品名为优思弗（Ursofalk），是由德国福克（Dr.Falk）大药厂采用先进的半合成工艺生产的，纯度高达>99％。口服UCDA后，约30%-60%在肠道吸收。UDCA主要在空肠上段以非离子被动扩散方式吸收，而在回肠和结肠以主动转运的方式吸收。当UDCA剂量达到20-30mg/kg/天，胆汁中的UDCA的浓度可突破60％，此时可以达到最佳治疗效应。
二、熊去氧胆酸为什么可有治疗原发性胆汁性肝硬化？
经过多年的临床观察和实验研究，现在对UDCA的作用已经有了较深的认识。UDCA的作用是多方面的，UDCA治疗胆汁淤积的机制可能是利胆、细胞保护、抗凋亡、免疫抑制等联合作用的结果。
1．促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收：UDCA通过依赖于Ca2+和a-蛋白激酶C(a-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，促使胆汁酸向胆小管排泌；口服UDCA后，肠内UDCA浓度增加，可竞争性地抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。
2．拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜：正常情况下，人体疏水性和亲水性胆酸含量和比例是恒定的：疏水性的鹅脱氧胆酸（CDCA，38-54％），脱氧胆酸（DCA，16-33%），石胆酸（LCA，0.1-5％）；亲水性的熊去氧胆酸（UDCA，0.1-5％），胆酸（CA，26-39％）。当胆汁淤积时，疏水性胆汁酸（CDCA、DCA）浓度升高。疏水性胆酸可与细胞膜中的脂质相互作用，使膜的通透性增加，膜分子极性消失而造成肝细胞损伤。UDCA治疗后，血清中亲水性的UDCA含量增加10~20倍，占总胆酸盐成分的40%~50%，成为胆汁酸的主要组成部分，而疏水性胆酸盐的含量相应减少。UDCA与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，非极性的CDCA处于中央，而外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用。
3、抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄：UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。
4、溶解胆固醇性结石：UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。UDCA还可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成为微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。
5、免疫调节作用：PBC为自身免疫性肝病。研究证实UDCA抑制胆管上皮的HLA的表达，降低肝细胞膜的主要组织相容性抗原（MHC-I）的过度表达；促使PBC患者的淋巴细胞恢复自然杀伤能力；抑制IL-2、 IL-4、肿瘤坏死因子TNF及干扰素α的产生，提高PBC患者体内IL-10、12的水平，提高免疫抑制作用。
三、熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的疗效
已经证实UDCA不仅可以改善胆汁淤积相关的生化指标，还可以增加肝组织的稳定性，减少食道静脉曲张的发生率，增加存活时间，延缓需要肝移植治疗的时间。
1．改善生化指标：70例病理分级Ⅰ～Ⅱ级的原发性胆汁性肝硬化，持续应用UDCA治疗，33%患者的生化指标1~5年内完全恢复正常，67%患者的生化指标得到明显的改善。血清碱性磷酸酶（ALP）和Ｙ谷氨酰转肽酶水平（GGT）是判断UDCA疗效的重要指标。
2．肝组织学改变：研究发现，44例PBC患者经UDCA治疗4年后，急性小叶间胆管损害和上皮样肉芽肿明显减少，胆管缺乏征未见加剧，小叶性炎症坏死得到明显改善，并且淋巴细胞性碎屑样坏死和胆管增生4年内变化不大；其中14例肝纤维化级别升高Ⅰ级，剩下30例患者保持稳定；UDCA延缓PBC初期阶段患者进展成肝纤维化。然而，仍有一些UDCA治疗的患者病程进展成肝硬化。连续用UDCA治疗的原发性胆汁性肝硬化，病理分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的患者，5年后肝硬化的发生率依次为4%、12%、59%，10年后肝硬化发病率依次为17%、27%、76%，平均进展成肝硬化的时间依次为25年、20年、4年。
3．延长生存期：研究发现，持续应用UDCA治疗的PBC患者，UDCA的有益作用可持续10年以上。治疗开始时无患肝硬化的患者，其存活率与相应年龄、性别相匹配的正常人群相比无明显差别。而治疗开始时已经有肝硬化的患者，UDCA是否能延长存活时间还存在争议。
四、熊去氧胆酸的合理应用
熊去氧胆酸目前是全世界唯一的经过双盲对照试验证明对PBC有效的药物。这里所说的熊去氧胆酸是德国指是由德国福克（Dr.Falk）大药厂生产的优思弗（Ursofalk），而不是其他品牌的熊去氧胆酸。PBC是一种进行性发展的疾病，如果没有有效治疗，就会继续发展。如果诊断为PBC，只能选用优思弗，而不是其他品牌的熊去氧胆酸，否则，起不到真正的治疗作用，可能造成难以弥补的损失，不可不慎。优思弗用于胆石症治疗已有多年历史，安全无毒副作用，患者耐受性良好，仅有少数患者有一过性腹泻。
优思弗（Ursofalk）为胶囊制剂，每粒含UDCA250mg；规格：250mg/粒×25粒/盒；PBC患者的剂量为12~15mg/公斤/天，分2~3次口服。需要长期服用。应在进餐时服用，可以增加UDCA的吸收。
