骨性关节炎（OA）是一种以关节软骨退变、软骨下骨硬化、骨赘形成为主要临床表现的退行性关节疾病，可同时伴有慢性疼痛、关节不稳、关节强直，影像学可表现为关节间隙狭窄。骨性关节炎是关节炎中最常见的一种，是导致老年人活动能力受损的主要原因。

    来自美国罗彻斯特大学的Jie Shen, PhD和Di Chen, MD, PhD对OA发病机制研究的相关进展进行了综述，并发表于2014年7月的JAAOS杂志第22卷上。

    据估计，2020年的美国罹患骨性关节炎的人数将占成年人口数的25%，大约超过5000万人，同时也将成为40岁以上人口运动能力受限的首要因素。OA除了会众所周知的影响运动能力和生活质量，进而产生抑郁和焦虑以外，还会产生巨大的经济负担。2008年关于OA的医疗费用合计已超过了1850亿元。

    导致OA发病和进展的危险因素多种多样，包括：年龄、性别、创伤、肥胖、代谢功能紊乱以及环境、基因等因素。在过去的20年中，尽管有很深入的研究对OA的病理机制进行了描述，但要完全了解它的起因和进展因素还有待于我们进一步的探讨。

    正因为如此，我们还无法做到对OA进行早期诊断，而晚期OA除了服用止痛药物或关节置换以外，也找不到其他更好的治疗方法。

    和生长板软骨不同，出生以后位于所有可动关节表面的正常关节软骨即成为一个平滑、坚硬、白色的恒定组织，胶原和蛋白多糖是关节软骨的主要细胞外基质。据报道，在OA病例中即可见到包括II、IX、XI型胶原在内细胞外基质发生了突变。

    关节软骨细胞是维持关节软骨的主要细胞，这种细胞的功能失调会直接导致OA患者的关节软骨退变。因此，充分了解软骨细胞在正常和疾病当中的表性特征对于我们认识导致OA发病和进展的诸多环境和基因因素至关重要。

    数十年前，基因鼠模型和手术诱导内侧半月板不稳的模型被用于研究OA的发病机理。转化生长因子(TGF)-β/Smad、Wnt/b-catenin、Notch以及印度豪猪蛋白（Indian hedgehog）通路可以导致软骨细胞的肥大，从而在OA的发育和进展中对软骨细胞产生了不可替代的影响。

    最近的基因研究进一步发现，Runx2、Mmp13和Adamts5是上述信号通路中影响软骨细胞代谢平衡的重要靶基因，它们可以上调基质金属蛋白酶和带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶（ADAMTS）的活力，同时下调II型胶原和蛋白聚糖的合成，最终导致软骨基质的退变。

    全基因组相关研究对全世界范围内的大量的OA和对照组病例进行了比较，确认了涉及Wnt（Sfrp3）、骨形态发生蛋白（df5）和TGF-β （Smad3）信号通路的大量关键信号分子，这些信号分子亦曾在转基因鼠和创伤诱导动物模型中扮演了重要的角色。

    除了单核苷酸多态性分析以外，已有越来越多的证据的表明，OA病例的基因表达谱除了受到后天因素的影响外，还会受到微小RNA对局部转录因子和mRNA表达的调节的影响。全基因组甲基化检测研究还发现，滑膜细胞和软骨细胞呈现出不同的DNA甲基化特点，这表明，表观遗传性变异可以影响OA的易感性和严重程度。

    在OA进展的过程中出现的Mmp13和Adamts5的后天性改变，这说明后天因素在OA的病理生理过程中发挥了非常重要的作用。

    在OA进展的过程中，不仅累及关节软骨细胞，还会对软骨下骨的间叶组织干细胞和滑膜成纤维干细胞造成影响。异常的力学负荷会导致OA患者TGF-βs的释放、活化以及在软骨下骨的累积，通过招募骨原细胞导致异常骨和新生血管的形成。

    OA的早期阶段，创伤和肥胖诱导的轻度炎性反应使滑膜组织肥厚、增生，炎性因子和细胞外基质降解酶又进一步促进了OA的进展。正是有了这些潜在致病机制了解的进一步深入，使得我们有可能将这些关键分子作为治疗OA的关键靶点。