②大量临床观察证明，拉米夫定对慢性乙肝病毒携带者（HBsAg阳性但ALT水平正常的病人）疗效不好，耐药变异发生率高，因此，慢性乙肝病毒携带者不宜使用拉米夫定治疗。

    ③拉米夫定是抑制而不是杀灭乙肝病毒的药物，需要两至数年的长期治疗。如果没有支持长期治疗的经济基础，不宜开始治疗。一般认为，如果治疗后取得完全应答（转氨酶复常，HBV DNA阴转，出现HBeAg血清转换），再继续治疗半年，如仍为完全应答，可以停药。但是，按这个标准停药，仍然有相当一部分会复发。何时停药，要因人而异。治疗前肝功能很不好的，即使达到了停药标准，也不能停药，因为这种患者复发的后果可能更为严重。经济基础较好的，即使达到了停药标准，宁可治疗久一些，治疗越久，复发的机率越少。我治疗的病人很少复发，有的已经治疗6年多了还在治疗。但是我认为绝大患者不需要终生治疗。在多年的临床观察中，我体会到如果治疗后HBsAg的浓度已经降到极低的水平，抗-HBe已经升到很高的水平，停药后复发可能性很少。

    ④长期使用拉来夫定，可导致HBV对其敏感性降低，此种变化与乙肝病毒 YMDD变异有关。随着治疗时间的延长，对拉米夫定耐药的变异株逐年增加，第1、2、3、4年耐药株出现率分别为14%%、38%、49%和66%。出现YMDD变异的乙肝病毒复制能力低干野生型。如果病人的临床情况稳定，HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可以持续治疗并密切观察。少数病人出现YMDD变异后，可表现为肝炎复发，出现HBVDNA和ALT水平回升到治疗前水平或以上。因此，在拉米夫定治疗期间，每3-6个月应检查1次，出现不适时随时检查。如果出现YMDD变异，应及时改用其他抗病毒的药物，如阿德福韦等。如在拉米夫定治疗过程中出现肝功能失代偿，不可突停拉米夫定，应与其他抗病毒联合应用1-2月后再停药。

    有的人怕耐药性而不敢用拉米夫定，甚至中途停用拉米夫定，这是不正确的。耐药性是所有抗微生物制剂的共性，拉米夫定出现耐药物不足奇，不能因噎废食，因为耐药性就否定其应用价值。关键是如何减少耐药性发生，及时发现出现的耐药性。其实YMDD变异主要见于治疗前肝功能损害很轻、病毒数量很高的患者。我用拉米夫定治疗的乙肝患者数百例，大多数都是必须抗病毒治疗的患者，他们的病情较重，病毒数量不高，所以发生YMDD变异的较少，远远低于上述的YMDD变率。选择合适的病人可以减少耐药性的发生。目前几种新的抗病毒药无先后上市，如果出现病毒变异，及时改换其他抗病毒药物即可。因此，需要用本药的患者，切不可因耐药性而放弃治疗的机会。

    ⑤在中国尚无儿童使用拉米夫定的数据。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙肝的疗效与成人相似，安全性良好，美国已批准用于儿童。拉米夫定药品说明书指出：“目前尚无本品用于孕妇的资料，因此服药期间不宜妊娠；对于使用拉米夫定期间不慎怀孕的妇女必须考虑到停止拉来夫定治疗后肝炎复发的可能，是否终止妊娠，须权衡利弊与患者及其家属商量”。但是越来越多的文献报道，乙肝患者妊娠期间服用拉米夫定不仅对胎儿的发育没有不良影响，而且可以预防胎儿宫内感染。口服给药后，拉米夫定在母乳中的浓度与血浆中的相似，故正在服药的妇女不要哺乳婴儿。

    ⑥肝功能严重受损的乙肝患者，如失代偿期肝硬化，慢性重型肝炎，病情重，预后差。因为风险大，新药临床试验不可能包括这些人群。这些病人能否用拉米夫定治疗，是经常困惑临床医师的问题。临床医学是一门不断发展的科学，临床医生既要遵守医疗常规，也要不断创新，在尊重患者知情权的前题下，采用有充分依据的新的治疗方法，提高疗效，符号病人的最大利益，也是最高医德的体现。传统的护肝治疗对这些病人效果有限，抗病毒治疗是可能阻病情发展的唯一有效的方法。大量的临床观察证明，拉米夫定无明显副作用，能有效的抑制乙肝病毒，因此，失代偿期肝硬化、慢性重型肝炎应用拉米夫定治疗有充分的科学依据。自1999年以来，我用拉米夫定治疗了大量的失代偿肝硬化和部分重型肝炎，大部分进行了长期随访，取得了意想不到的疗效。许多肝硬化腹水、消化道出血、脾功能亢进的患者经过拉米夫定治疗，病情逐渐好转，肝功能恢复正常，这在以前是难以想象的。令人高兴的是，这些病人出现YMDD变异的比例很低。但是必须坚持长期治疗和定期随访。

    二、阿德福韦酯

    1．药物特点 

    阿德福韦酯，商品名贺维力。口服给药后，阿德福韦酯迅速吸收并转变为母体药物阿德福韦，服后45分钟血药浓度达高峰，生物利用度约为59%。进食可延缓药物的吸收，但药物吸收的多少不受影响。吸收的阿德福韦可分布到多数组织，以肠道、肝、肾的浓度最高。阿德福韦在体内不再进一步代谢，以原形药物经肾脏排出体外，药物的半衰期为6-7小时。轻度肾损害对阿德福韦酯的代谢影响不大，中度和重度肾损害病人需调整服药间隔。中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学无影响，不需调整剂量。阿德福韦为单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞内被磷酸化为阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒HBV DNA中，引起HBV DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对人类正常DNA多聚酶抑制作用较弱。

    大剂量阿德福韦对试验动物无致癌作用、无致畸胎作用，对试验动物的生育能力无影响。在体外阿德福韦对乙肝病毒复制有明显的抑制作用。在动物体内，阿德福韦对鸭乙肝病毒和土拨鼠肝病病毒有明显的抑制作用。