《肝病健康全书》第37讲  丙肝的诊断和治疗

    与乙型肝炎不同，感染丙肝病毒以后，多数患者无症状，表现为亚临床型，不易被发现，仅25%～35%有明显症状；乙型肝炎有明显的自愈倾向，但是只有15%左右丙肝可以自愈；虽然丙肝临床症状相对较轻，但机体多不能有效地抑制病毒复制，表现为持续性、进行性肝损害，慢性率高达50%～60%，如无有效治疗,多数患者最终发展为肝硬化，因此，丙肝应力求早诊断、早治疗。               

一、丙肝的诊断

1．急性丙型肝炎：急性丙型肝炎多有输血、血液制品历史，一般在输后2~16周（平均7周）发病。起病时多数无发热，仅少数有发热，患者全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。一般来说，急性丙肝症状较乙肝轻，部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。

2．慢性丙型肝炎：急性丙肝超过6个月HCV RNA仍未转阴就叫作慢性丙肝。大多数患者发病日期不明、无肝炎病史，但是症状、体征、实验室及影像学检查结果符合慢性肝炎，或者肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，亦可诊断为慢性丙肝。根据病情轻重，慢性丙肝又可分为轻度、中度和重度。

总的来说慢性丙肝病情较轻，发展很慢，大多数病人无明显症状，仅仅有ALT轻度升高，所以极易被忽视。如无有效治疗，大多数慢性丙肝持续发展，最终发展为肝硬化，出现肝硬化的症状和体征，如乏力、纳差、腹胀、肝区隐痛，肝病面容，肝脾钟大，少数发展为肝癌。

值得注意的是，少数慢性丙肝可出现一系列肝外表现：包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致。

由于我国乙肝的感染率很高，艾滋病的发病率越来越高，丙肝除了单独存在以外，还可与乙肝、艾滋病同时感染，称为混合感染。因此，乙肝和艾滋病患者要同时进行丙肝检查。丙肝单独发生时极少引起重型肝炎，但是丙肝与乙肝、艾滋病等重叠感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。

3．丙肝的实验室检查：丙肝的临床表现并无特异性，临床诊断主要依赖于实验室检查。肝功能最常见的变化是ALT、AS的水平的升高。慢性丙肝患者中，约30%患者ALT水平正常，约40%患者ALT水平低于2倍正常值上限，仅个别患者超过正常上限5倍。

丙肝的确诊依赖于特异性实验室检查。丙肝抗体（抗-HCV）检查是篩选丙肝最常用的方法。丙肝抗体出现较迟，阴性不能完全排出丙肝，因为可以是感染的早期，抗体尚未出现；丙肝抗体出现后存在的时间很长，有文献报道，丙肝痊愈后，有的病人的丙肝抗体存在达数年之久，因而阳性也不能完全肯定就是丙肝，因为丙肝自愈或治愈后，抗体仍为阳性；检查丙肝抗体的试剂已发展到第三代，但其特异性和敏感性仍不如乙肝试剂，偶尔可出现假阳性和假阴性；因此丙肝的确诊还要检查丙肝病毒核酸：用聚合酶链反应（PCR）检测病人血中丙肝病毒核酸（HCV RNA），如为阳性，可确诊丙肝。但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染，应重复检查。

二、丙肝的治疗

抗病毒治疗是丙肝的根本治疗，治疗的目的是清除或持续抑制体内的丙肝病毒，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活质量。

1．抗丙肝病毒药物：干扰素(IFN) a 是抗HCV的有效药物，包括普通干扰素、复合干扰素和长效干扰素(聚乙二醇化干扰素a，PEG- IFN a）。长效干扰素是在干扰素分子上交联无活性、无毒性的聚乙二醇分子，延缓干扰素注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。长效干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通干扰素或复合干扰素和利巴韦林联合疗法，均优于单用干扰素。国外最新临床试验结果显示，长效干扰素（派罗欣，PEG-IFN a-2a (180μg) 或佩罗能（PEG-IFN a-2b，1.5μg/kg) 每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答（SVR）率可达54%～56%；普通干扰素（3 MU）肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的持续应答率，为44％～47％。因此，如无利巴韦林的禁忌症，均应采用联合疗法。

2．抗病毒治疗的不良反应及处理

（1）干扰素的不良反应：干扰素不良反应较多，周身不适、脱发、体重减轻等甚为常见，不需特殊处理。

①流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射干扰素，或在注射干扰素同时服用退热药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。

②骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数 ≤0.75×10⁹/L，血小板 < 50×10⁹/L，应降低干扰素剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数 ≤0.50×10⁹/L，血小板 < 30×10⁹/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

③精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是干扰素治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用干扰素。

④干扰素可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。

⑤其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。

干扰素的绝对禁忌症包括妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前粒细胞 <1.0 ´ 10⁹/L、治疗前血小板 <50 ´ 10⁹/L、器官移植者急性期（肝移植除外）；相对禁忌症包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压。

（2）利巴韦林的不良反应及处理

利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。

①及时发现溶血性贫血：需定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至£100g/l时应减量；Hb£80g/l时应停药。

②致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。

③其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。

    利巴韦林绝对禁忌症包括妊娠、严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病Hb<80 g/l；相对禁忌症包括未控制的高血压、未控制的冠心病、Hb<100g/l。

抗病毒治疗的患者及其配偶在治疗过程中和停药后6个月均应坚持避孕。

    3．哪些人需要抗病毒治疗：丙肝不同于乙肝，大多数患者难以自愈，而抗病毒治疗的效果优于乙肝，且治疗越早效果越好，因此，凡是血清HCV RNA阳性、能够耐受治疗药物的丙肝患者应尽早抗病毒治疗。

（1）急性丙肝：在急性期即应开始抗病毒治疗，这样可以显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，而且疗程可缩短一半。

（2）慢性丙肝：无论ALT 或 AST正常与否，无论肝组织炎症的轻重均应尽快进行抗病毒治疗。既往曾报道，用普通干扰素治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用干扰素治疗。但最近的研究发现，用长效干扰素与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。

（3）丙肝肝硬化：代偿期肝硬化患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和肝癌等并发症的发生，在严密观察下给予抗病毒治疗。失代偿期肝硬化患者，多难以耐受干扰素治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。

（4）儿童和老年人：初步临床研究结果显示，儿童干扰素单一治疗的持续应答率高于成人，对药物的耐受性也较好，应进行抗病毒治疗。如无其他禁忌症，65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。

（5）酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至肝癌的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和持续应答率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。

（6）慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者（特别是准备行肾移植的患者），可单用干扰素治疗（应注意在透析后给药）。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。